化疗所致恶心呕吐（CINV）始终是肿瘤患者治疗期间最常见、也最令其恐惧的不良反应之一。目前，以5-HT3受体拮抗剂、NK1受体拮抗剂和地塞米松为基础的三联方案已成为高度致吐性化疗（HEC）的标准预防策略。但在真实临床实践中，CINV的整体控制率仍不尽如人意，尤其是延迟期恶心呕吐的发生率常被低估，持续影响着患者的生活质量与后续治疗的依从性。
近年来，固定剂量复方止吐制剂的出现为CINV管理提供了新的解决思路。这类制剂将NK1受体拮抗剂与5-HT3受体拮抗剂整合于同一药物中，在简化给药流程的同时，实现了对CINV两条关键病理通路的同步干预。磷罗拉匹坦帕洛诺司琼正是在这一研发理念下诞生的新型固定复方止吐药。它通过磷酰化修饰的罗拉匹坦与第二代5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼协同组合，旨在为接受中高度致吐性化疗的患者提供更便捷、更持久的CINV防护。
本文将基于NK1受体拮抗剂联合5-HT3受体拮抗剂的循证医学证据，结合指南推荐及同类药物的临床研究数据，探讨固定复方策略在肿瘤内科CINV管理中的临床价值与实践启示。
CINV的发生涉及多个神经递质系统的复杂交互。急性期CINV（化疗后0-24小时）主要由肠嗜铬细胞释放的5-HT激活胃肠道迷走神经传入纤维上的5-HT3受体所驱动；而延迟期CINV（化疗后24-120小时）则更多依赖于P物质与中枢神经系统NK1受体的结合[1]。正是这种病理生理学差异，解释了为何单纯使用5-HT3受体拮抗剂难以有效应对延迟期呕吐。
临床数据显示，即使规范采用指南推荐的三联预防方案，仍有相当比例接受HEC的患者会经历延迟期CINV。Rapoport等在一项综述中指出，延迟期CINV对患者日常生活的影响十分显著，但医疗专业人员往往低估了其发生率；同时，未能有效控制第一周期CINV是后续周期发生延迟期CINV的最重要独立危险因素[2]。这意味着，从首个化疗周期起即优化止吐方案至关重要。
进一步来看，恶心（nausea）的控制难度通常高于呕吐（emesis）。Herrstedt在2018年发表的止吐共识综述中强调，尽管新型止吐药物不断涌现，恶心依然是CINV管理中一个突出且尚未被充分解决的难题[3]。这提示理想的止吐方案不仅要能控制呕吐，还需兼顾抗恶心的效果。
NK1受体拮抗剂联合5-HT3受体拮抗剂的协同机制奠定了固定复方的理论基础
从药理学角度看，同时阻断NK1受体和5-HT3受体具有明确的协同止吐逻辑。Rojas和Slusher在其综述中系统阐述了这一机制：5-HT3受体拮抗剂主要通过抑制急性期呕吐反射发挥作用，而NK1受体拮抗剂对延迟期呕吐的保护效应更为显著；两者联合可在急性期和延迟期形成互补覆盖[4]。
在众多NK1受体拮抗剂中，罗拉匹坦（rolapitant）展现出独特的药理学特征。作为一种高选择性、长效NK1受体拮抗剂，其半衰期长达约186小时，且不诱导或抑制CYP450酶系，药物相互作用风险相对较低[5]。这些特性使其在与5-HT3受体拮抗剂联用时具备潜在的药代动力学优势。
帕洛诺司琼（palonosetron）作为第二代5-HT3受体拮抗剂，相较于第一代药物同样具有独特优势：它不仅竞争性结合5-HT3受体，还能通过受体变构调节和受体內吞作用产生长效抑制效应，半衰期约40小时，对延迟期CINV也具有一定防护作用。因此，将罗拉匹坦与帕洛诺司琼组合为固定复方制剂，理论上能够在简化给药的同时，实现对CINV急性期与延迟期的全程覆盖。
同类固定复方制剂的临床证据为磷罗拉匹坦帕洛诺司琼提供了重要参照
目前，全球范围内已有固定复方NK1/5-HT3受体拮抗剂（NEPA，奈妥匹坦/帕洛诺司琼）积累了较为丰富的临床证据，这为同类产品的临床定位提供了重要参照。
一项针对中国患者的多中心、随机、双盲III期研究评估了NEPA对比3天阿瑞匹坦/格拉司琼方案在接受HEC患者中的疗效。该研究中国亚组共纳入667例患者，其中363例（54%）接受高剂量顺铂（≥70 mg/m²）。结果显示，单次口服NEPA在总体期（0-120小时）完全缓解（CR，定义为无呕吐且未使用解救药物）方面非劣效于3天阿瑞匹坦方案[6]。上述结果提示，固定复方制剂仅需简便的单次给药，即可达到与多日口服方案相当的止吐效果。
安全性方面，一项纳入3280例患者的汇总分析显示，NEPA联合地塞米松的安全性特征与帕洛诺司琼联合地塞米松以及阿瑞匹坦联合昂丹司琼/帕洛诺司琼联合地塞米松方案相当，各组间治疗相关不良事件的发生率无显著差异[7]。
此外，一项2025年发表的荟萃分析纳入了7项随机对照试验，比较了NEPA联合地塞米松与其他NK1受体拮抗剂方案（联合5-HT3受体拮抗剂和地塞米松）的疗效。结果显示，NEPA联合地塞米松在总体期完全缓解（RR 1.15，95% CI 1.02-1.30）和延迟期完全缓解方面均显示出优效性[8]。这些数据为固定复方策略在CINV管理中的临床价值提供了较为有力的循证支持。
固定复方制剂在肿瘤内科CINV管理中的优势体现在多个维度。首先，单次给药的便捷性有助于提升患者依从性，减少因多日、多次服药导致的遗漏或错误。Zelek等在一项真实世界实用性研究中指出，单剂量NEPA相较于3天阿瑞匹坦方案在MEC患者中具有非劣效的止吐效果，同时明显简化了给药流程[9]。
其次，固定复方制剂中两种成分的剂量经过优化配比，可避免临床实践中分别处方时可能出现的剂量不当问题。对于磷罗拉匹坦帕洛诺司琼而言，其磷酰化修饰的罗拉匹坦成分可能在溶解性和生物利用度方面具有潜在优势，但这一判断尚需等待该产品自身的临床研究数据加以验证。
然而，需要清醒认识到的是，目前关于磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的公开临床研究数据仍然有限。现有证据主要来自同类药物（NEPA和rolapitant单药）的研究，虽然这些数据为NK1/5-HT3固定复方策略提供了概念验证，但不能直接等同于磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的疗效和安全性。该产品在HEC和MEC场景下的CR率、延迟期防护效果、与地塞米松联合使用的最佳方案、以及在中国人群中的安全性特征，均有待其自身临床研究数据的公布。
固定复方NK1/5-HT3受体拮抗剂代表了CINV预防策略的一个重要发展方向。通过将作用于不同止吐通路的两种药物整合为单一制剂，这类产品在简化治疗方案的同时，理论上可实现对CINV急性期和延迟期的全程防护。磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的设计理念——磷酰化罗拉匹坦联合帕洛诺司琼——与当前CINV指南推荐的“NK1受体拮抗剂+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松”三联方案的核心逻辑相契合。
从现有同类药物的循证证据来看，固定复方策略已在多项III期研究和荟萃分析中展现出良好的疗效与安全性。NEPA在中国HEC患者中单次给药非劣效于3天阿瑞匹坦方案的结果[6]，以及最新荟萃分析显示的优效性趋势[8]，为固定复方制剂的临床价值提供了较为有力的支持。同时，NK1受体拮抗剂在延迟期CINV防护中的关键作用已被多项研究证实[2][4]，罗拉匹坦的长半衰期和非CYP450代谢特征[5]也为其临床应用提供了药理学基础。
不过，现有证据的局限性同样不容忽视。由于目前缺乏磷罗拉匹坦帕洛诺司琼本身的临床研究数据，其确切疗效、安全性特征、最佳给药方案以及在中国真实临床实践中的表现，仍有待进一步研究验证。对临床医生而言，在期待该产品数据公布的同时，当前更合理的做法是遵循现有指南推荐，为接受HEC和MEC的患者规范使用包含NK1受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂和地塞米松的三联方案，并结合患者个体情况优化止吐策略。
未来，随着磷罗拉匹坦帕洛诺司琼临床研究数据的逐步披露，其在CINV管理格局中的定位将更加清晰。与此同时，固定复方制剂与奥氮平等多靶点药物的联合应用、在特殊人群（如老年患者、接受多日化疗患者）中的疗效和安全性，以及地塞米松减量方案的可行性，均是值得关注的研究方向。
参考文献
[1] Rojas C, Slusher BS. Mechanisms and latest clinical studies of new NK1 receptor antagonists for chemotherapy-induced nausea and vomiting: Rolapitant and NEPA (netupitant/palonosetron). Cancer Treat Rev. 2015;41(10):904-13.
[2] Rapoport BL. Delayed Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: Pathogenesis, Incidence, and Current Management. Front Pharmacol. 2017;8:19.
[3] Herrstedt J. The latest consensus on antiemetics. Curr Opin Oncol. 2018;30(4):233-239.
[4] Rojas C, Slusher BS. Mechanisms and latest clinical studies of new NK1 receptor antagonists for chemotherapy-induced nausea and vomiting: Rolapitant and NEPA (netupitant/palonosetron). Cancer Treat Rev. 2015;41(10):904-13.
[5] Zhang ZY, Wang J, Kansra V, Wang X. Absorption, metabolism, and excretion of the antiemetic rolapitant, a selective neurokinin-1 receptor antagonist, in healthy male subjects. Invest New Drugs. 2019;37(1):139-146.
[6] Chang J, Chen G, Wang D, et al. Efficacy of NEPA, a fixed antiemetic combination of netupitant and palonosetron, vs a 3-day aprepitant regimen for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) in Chinese patients receiving highly emetogenic chemotherapy (HEC) in a randomized Phase 3 study. Cancer Med. 2020;9(14):5134-5142.
[7] Aapro M, Hesketh PJ, Jordan K, et al. Safety of an Oral Fixed Combination of Netupitant and Palonosetron (NEPA): Pooled Data From the Phase II/III Clinical Program. Oncologist. 2016;21(4):494-502.
[8] Luo WT, Chang CL, Huang TW, Gautama MSN. Comparative effectiveness of netupitant-palonosetron plus dexamethasone versus aprepitant-based regimens in mitigating chemotherapy-induced nausea and vomiting: a meta-analysis of randomized controlled trials. Oncologist. 2025;30(2).
[9] Zelek L, Debourdeau P, Bourgeois H, et al. A Pragmatic Study Evaluating NEPA Versus Aprepitant for Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting in Patients Receiving Moderately Emetogenic Chemotherapy. Oncologist. 2021;26(10):e1870-e1879.
宿伟鹏发布于 
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