前列腺癌长期位居全球男性恶性肿瘤发病率前列。以雄激素剥夺治疗（ADT）及恩扎卢胺、阿比特龙等新型内分泌药物为核心的雄激素受体（AR）通路抑制策略，在治疗初期往往能取得良好疗效，但绝大多数患者最终仍不可避免地进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），其背后的耐药机制至今尚未完全阐明。近年来，肿瘤代谢重编程在前列腺癌进展中的作用日益受到重视。与多数实体瘤高度依赖糖酵解不同，前列腺癌表现出独特的脂质代谢依赖特征。
作为新生脂肪生成（de novo lipogenesis）的关键限速酶，脂肪酸合成酶（FASN）在前列腺癌中的显著过度表达已被多项研究证实为疾病进展的重要标志。值得注意的是，FASN的异常激活不仅为肿瘤细胞快速增殖提供膜结构原料和能量底物，还通过多条信号通路与AR信号轴形成复杂的交互网络，直接参与内分泌治疗耐药的形成过程。本文将结合近年来的关键研究证据，系统梳理FASN过度表达驱动前列腺癌内分泌耐药的分子机制，并探讨靶向脂质代谢的潜在治疗前景。
AR信号直接驱动FASN转录：雄激素-脂质代谢轴的建立
FASN在前列腺癌中的过度表达并非孤立事件，而是与AR信号通路深度耦合。Audet-Walsh等的研究提示，AR与mTOR形成的核内转录调控复合物可直接结合至固醇调节元件结合转录因子1（SREBF1）的调控区域，进而驱动其表达[1]。SREBF1作为脂质代谢的核心转录因子，随后被剪切活化并转位至细胞核，进一步激活FASN和硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD1）等关键脂肪生成基因的转录。该研究在人体前列腺癌临床标本中证实，SREBF1、FASN和SCD1三者的表达水平呈显著正相关，且功能性阻断SREBF1活性可削弱雄激素介导的脂肪生成基因诱导及前列腺癌细胞增殖[1]。
上述结果揭示了前列腺癌中一个关键的层级调控逻辑：AR信号不仅直接驱动细胞增殖和存活，还通过SREBF1-FASN轴重塑肿瘤细胞的代谢表型。换言之，雄激素信号在正常前列腺上皮中主要负责调控分化和分泌功能，而在癌变背景下则被“劫持”用于维持脂质合成这一肿瘤生长必需的代谢通路。Sun等进一步从转录后调控层面补充了这一机制——他们利用PacBio单分子长读长测序技术首次描绘了前列腺癌细胞在双氢睾酮（DHT）刺激下的3'UTR景观，发现雄激素通过替代多聚腺苷酸化（APA）机制诱导FASN和ACSL3等脂肪生成基因的3'UTR缩短，使其逃脱miRNA介导的转录后抑制，从而在蛋白水平进一步增强脂质合成能力[2]。这一发现为理解AR如何从多个层面精细调控FASN表达提供了新视角。
FASN过度表达绕过AR抑制：去势抵抗阶段的代谢逃逸
当ADT或新型内分泌药物抑制AR信号后，FASN的表达是否随之下降？现有证据并不乐观。Wen等的研究发现，在模拟去势抵抗状态的低雄激素环境（1 nM DHT）下，比卡鲁胺和恩扎卢胺等传统及新型抗雄激素药物对FASN表达的抑制效果十分有限，FASN介导的细胞增殖和侵袭能力仍然得以维持[3]。这一结果提示，在CRPC阶段，FASN的表达可能已经部分或完全脱离了对AR信号的依赖。
从机制上看，该研究进一步揭示FASN在CRPC中的持续表达存在双重调控路径：在AR阳性的C4-2和LNCaP细胞中，FASN仍通过AR→SREBP-1→FASN的经典通路被驱动；而在AR阴性的PC-3和DU145细胞中，PI3K/AKT→SREBP-1→FASN通路可独立于AR维持FASN的表达[3]。这意味着，随着疾病进展和AR通路被持续抑制，肿瘤细胞可通过激活PI3K/AKT等替代信号通路维持FASN的过度表达，从而实现对内分泌治疗的代谢逃逸。从临床实践角度看，这一发现为理解CRPC耐药机制提供了重要的代谢维度——即使AR信号被有效阻断，肿瘤细胞仍可通过维持脂质合成来支撑其生长和侵袭。
FASN反向调控AR信号：从代谢酶到耐药驱动者的角色转变
如果说AR→FASN的通路代表了内分泌信号对代谢的下游控制，那么近年来的研究揭示了一个更具临床意义的反向关系——FASN本身可以反过来调控AR信号，形成正反馈环路驱动耐药。
Zadra等开发的FASN选择性抑制剂IPI-9119为这一概念提供了关键证据。该研究显示，在CRPC模型中，选择性抑制FASN不仅导致代谢重编程，还显著降低了全长AR（AR-FL）和持续活化剪接变体AR-V7的蛋白表达及转录活性[4]。机制上，FASN抑制通过诱导内质网应激反应，全局性降低蛋白质合成，从而间接抑制AR信号通路。在体内实验中，IPI-9119可抑制AR-V7驱动的CRPC异种移植瘤生长，并增强恩扎卢胺的抗肿瘤效果[4]。值得注意的是，该研究在人类mCRPC转移灶中检测到FASN和AR-FL在87%的转移灶中共表达，AR-V7在39%的骨转移灶中被发现且与FASN一致共表达[4]。在接受恩扎卢胺和/或阿比特龙治疗的患者中，FASN表达水平与更短的治疗响应持续时间相关。
这一发现从根本上改变了我们对FASN在前列腺癌中角色的认知：FASN不仅是AR信号的下游效应分子，更是维持AR信号持续活化的上游调控因子。在CRPC阶段，FASN过度表达→内质网应激适应→AR蛋白持续合成→FASN进一步转录，这一正反馈环路可能是驱动内分泌耐药持续进展的核心机制之一。
表观遗传调控因子：连接FASN与AR信号的分子桥梁
除了直接的转录调控和代谢反馈，表观遗传调控因子在FASN与AR信号的交互中也扮演着关键角色。Lu等在Nature Genetics上报道，同源盒转录因子HOXB13可通过招募组蛋白去乙酰化酶HDAC3至脂肪生成增强子区域，催化组蛋白去乙酰化，从而抑制FASN等脂肪生成调控因子的表达[5]。HOXB13的G84E突变（与早发性前列腺癌相关）可破坏其与HDAC3的相互作用，解除对FASN的转录抑制。在约30%的转移性CRPC中，HOXB13基因因高甲基化而下调，导致脂质积累、细胞运动能力增强和肿瘤转移增加，而这些效应可被FASN药理学抑制所缓解[5]。
Long等则从另一个角度揭示了HOXA10的作用：HOXA10通过与AR形成蛋白复合物，阻止AR被招募至FASN基因启动子，从而抑制FASN转录[6]。在CRPC进展过程中，HOXA10表达下调，这一“刹车”机制失效，导致FASN转录去抑制，脂质合成增强，进而促进去势抵抗性生长。这两项研究共同表明，表观遗传调控因子（HOXB13、HOXA10）的失活或突变是连接AR信号紊乱与FASN过度表达的重要分子桥梁，也是内分泌耐药进程中不可忽视的机制维度。
综合现有证据，FASN过度表达驱动前列腺癌内分泌耐药的机制可归纳为三个相互关联的层面：第一，AR信号通过AR/mTOR/SREBF1转录轴和替代多聚腺苷酸化等转录后机制直接驱动FASN表达，建立雄激素-脂质代谢轴[1][2]；第二，在CRPC阶段，FASN表达可通过PI3K/AKT等替代通路脱离对AR的依赖，实现代谢逃逸[3]；第三，FASN过度表达反过来通过内质网应激适应等机制维持AR-FL和AR-V7的蛋白表达，形成驱动耐药的正反馈环路[4]。此外，HOXB13和HOXA10等表观遗传调控因子的失活进一步解除了对FASN的转录抑制，加速了这一进程[5][6]。
从临床转化角度看，上述机制为靶向FASN或其上游调控因子（如SREBP）治疗CRPC提供了坚实的理论基础。IPI-9119的临床前数据已初步验证了FASN抑制与恩扎卢胺联合的协同潜力[4]。然而，需要清醒认识到，目前FASN抑制剂在前列腺癌中的证据仍主要来自临床前模型，其在人体中的疗效、安全性及最佳联合策略尚待临床试验验证。此外，FASN在正常组织（尤其是肝脏和脂肪组织）中的重要生理功能也对其治疗窗口提出了挑战。
对于临床医生而言，当前更合理的理解是：FASN过度表达是前列腺癌代谢重编程的核心事件，也是内分泌耐药的重要生物标志物和潜在治疗靶点。未来研究应聚焦于开发具有更好治疗指数的FASN靶向药物、明确FASN抑制的最佳联合治疗策略，以及探索FASN表达水平作为内分泌治疗疗效预测标志物的临床价值。
参考文献
[1] Audet-Walsh É, Vernier M, Yee T, et al. SREBF1 Activity Is Regulated by an AR/mTOR Nuclear Axis in Prostate Cancer. Mol Cancer Res. 2018;16(9):1396-1405.
[2] Sun WJ, Liang F, Zhao H, et al. Androgen induces 3'UTR shortening of de novo lipogenesis genes by alternative polyadenylation in prostate cancer cells. Sci China Life Sci. 2025;68(11):3217-3230.
[3] Wen S, Niu Y, Lee SO, et al. Targeting fatty acid synthase with ASC-J9 suppresses proliferation and invasion of prostate cancer cells. Mol Carcinog. 2016;55(12):2278-2290.
[4] Zadra G, Ribeiro CF, Chetta P, et al. Inhibition of de novo lipogenesis targets androgen receptor signaling in castration-resistant prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(2):631-640.
[5] Lu X, Fong KW, Gritsina G, et al. HOXB13 suppresses de novo lipogenesis through HDAC3-mediated epigenetic reprogramming in prostate cancer. Nat Genet. 2022;54(5):670-683.
[6] Long Z, Li Y, Gan Y, et al. Roles of the HOXA10 gene during castrate-resistant prostate cancer progression. Endocr Relat Cancer. 2019;26(3):279-292.
付贤发布于 
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