化疗相关性血小板减少（CIT）是肺癌治疗过程中常见且棘手的血液学并发症。含铂双药方案作为肺癌一线治疗的基石，其骨髓抑制效应常导致血小板计数显著下降，进而引发化疗延迟、剂量削减甚至方案终止，直接影响患者的相对剂量强度与远期预后。当血小板计数低于75×10⁹/L时，临床决策往往陷入两难：等待血小板自行恢复可能错失治疗窗口，而贸然继续化疗又会增加出血风险。
海曲泊帕（hetrombopag）作为新一代口服非肽类血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），已在国内获批用于免疫性血小板减少症（ITP）和重型再生障碍性贫血（SAA）。近年来，其在CIT领域的探索也取得了重要进展。2024年发表的一项随机、双盲、安慰剂对照II期研究首次系统评估了海曲泊帕在晚期实体瘤CIT管理中的价值，为临床实践提供了关键证据。
不过，对于肺癌这一特定人群，海曲泊帕究竟应在化疗周期的哪个时间点启动？与化疗的间隔该如何把握？现有疗效和安全性数据是否足以支持常规临床应用？本文将结合最新研究证据，梳理海曲泊帕在肺癌化疗相关血小板减少中的应用策略与临床思考。
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。以铂类为基础的双药化疗仍是驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）及广泛期小细胞肺癌（SCLC）的标准治疗选择。然而，含铂方案（尤其是吉西他滨联合铂类）的血液学毒性不容忽视——在接受此类方案治疗的患者中，CIT发生率可达20%–60%[1]。
CIT带来的临床影响远不止出血风险增加。当血小板计数低于75×10⁹/L时，医生通常需要做出化疗延迟或剂量削减的决定。研究显示，相对剂量强度（RDI）的下降与肿瘤缓解率降低和生存期缩短显著相关[1]。因此，有效管理CIT、维持化疗按时足量进行，对保障肺癌患者的治疗获益至关重要。
传统上，CIT的处理手段包括血小板输注、重组人白介素-11（rhIL-11）和重组人血小板生成素（rhTPO）。但血小板输注面临血源紧张、输注相关风险及疗效短暂等问题；rhIL-11的水钠潴留、心律失常等不良反应限制了其应用范围；rhTPO虽有效却需皮下注射，便利性不足。在此背景下，口服TPO-RA的出现为CIT管理提供了新思路[2]。
2024年，秦叔逵教授牵头的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期研究（NCT×××）发表于Therapeutic Advances in Medical Oncology，首次系统评估了海曲泊帕在晚期实体瘤CIT管理中的疗效与安全性[3]。
该研究的关键设计在于：入组患者均为因血小板计数<75×10⁹/L导致化疗延迟≥7天的晚期实体瘤患者，按1:1随机接受海曲泊帕（初始剂量7.5 mg每日一次口服）或安慰剂治疗。主要终点为"治疗应答者"比例，定义为：在14天内恢复化疗（血小板计数≥100×10⁹/L），且连续两个化疗周期中不需要化疗剂量削减≥15%、延迟≥4天或接受挽救治疗。
研究共入组60例患者，其中59例接受了至少一次研究药物治疗（海曲泊帕组28例，安慰剂组31例）。结果显示，海曲泊帕组的治疗应答者比例显著高于安慰剂组（具体数值见原文，P<0.05），表明海曲泊帕能够有效帮助CIT患者在14天内恢复血小板至可接受化疗的水平，并维持后续化疗周期的按时足量进行[3]。
值得注意的是，这一研究设计本身即回应了"海曲泊帕与化疗间隔"的核心问题：在因CIT导致化疗延迟≥7天后启动海曲泊帕治疗，目标是在14天内使血小板恢复至≥100×10⁹/L以恢复化疗。这意味着海曲泊帕的用药窗口大致处于上一周期化疗后血小板降至低谷、下一周期化疗前约2周的时间段内。
从CIT到CRT-IT：海曲泊帕在更广泛场景中的证据
除单纯化疗外，放疗联合化疗（放化疗）同样可导致血小板减少。2025年，Cheng等人在BMC Cancer发表了一项前瞻性双队列研究，评估了海曲泊帕在实体瘤放化疗诱导的血小板减少症（CRT-IT）中的应用[4]。
该研究根据基线血小板水平将患者分为两个队列：队列1（PLT 30–50×10⁹/L）接受海曲泊帕（初始剂量5 mg或7.5 mg每日一次，最多14天，可调整剂量）联合rhIL-11治疗；队列2（PLT 50–75×10⁹/L）接受海曲泊帕单药治疗。治疗持续至PLT≥100×10⁹/L或较基线升高≥50×10⁹/L。主要终点为PLT恢复至≥75×10⁹/L的患者比例及中位恢复时间。
这项研究进一步丰富了海曲泊帕在治疗相关血小板减少中的证据链，同时提示了一种基于血小板减少严重程度的分层治疗策略：对于中度血小板减少（50–75×10⁹/L），海曲泊帕单药即可；对于较重度血小板减少（30–50×10⁹/L），联合rhIL-11可能更为合适[4]。
与此相对应，Xia等人2023年发表的回顾性研究也证实，海曲泊帕联合rhTPO较rhTPO单药在实体瘤CIT患者中显著提高了14天内血小板升高≥50×10⁹/L的患者比例（82.2% vs 67.6%，P=0.005；校正OR 2.01，95%CI 1.12–3.60）[5]。
海曲泊帕作为口服TPO-RA，其便利性优势显而易见——每日一次口服，无需注射或住院，有助于提高患者依从性。在Qin等人的II期研究中，海曲泊帕的安全性特征与既往ITP研究一致，未出现新的安全性信号[3]。
但从临床实践角度看，TPO-RA类药物的血栓风险始终是关注重点。一项纳入1,698例ITP患者的荟萃分析显示，TPO-RA组血栓栓塞事件发生率为26例，对照组为4例，但差异未达统计学意义（OR=1.76，95%CI 0.78–4.00，P=0.18）[6]。需要警惕的是，肿瘤患者本身即处于高凝状态，化疗、中心静脉置管、卧床等因素会进一步增加血栓风险。因此，在肺癌患者中使用海曲泊帕时，需综合评估血栓风险因素，尤其是对于既往有血栓病史或同时使用促红细胞生成素等药物的患者。
Lai等人2025年发表的网络荟萃分析纳入了8项RCT共568例实体瘤CIT患者，结果显示与安慰剂相比，海曲泊帕在提高血小板应答方面具有显著优势，且安全性可接受[7]。但该分析也指出，现有证据的信心水平多为"低"或"极低"，提示仍需更大样本、更高质量的研究进一步验证。
尽管上述研究为海曲泊帕在CIT中的应用提供了重要参考，但仍存在若干局限：
首先，肺癌特异性数据仍然缺乏。Qin等人的II期研究入组的是泛实体瘤人群，未针对肺癌进行亚组分析。肺癌患者（尤其是接受含铂双药或联合免疫治疗的患者）的CIT特征、骨髓储备功能及血栓风险可能与其他实体瘤存在差异，目前尚无法从现有数据中得出肺癌特异性结论。
其次，最佳启动时机和停药时机尚未标准化。现有研究以"化疗延迟≥7天"作为入组标准，但临床实践中CIT的严重程度和持续时间个体差异较大。对于血小板下降速度较快或低谷持续时间较长的患者，是否需要更早启动海曲泊帕治疗，目前仍缺乏前瞻性研究证据。
第三，长期安全性数据有限。现有研究的随访时间相对较短，海曲泊帕在CIT中长期使用的骨髓纤维化风险、血栓风险及对肿瘤进展的潜在影响仍需更长时间的观察。
第四，与免疫治疗的联合安全性尚不明确。当前肺癌治疗已进入免疫治疗时代，PD-1/PD-L1抑制剂与化疗的联合应用日益普遍。TPO-RA是否会影响免疫治疗的疗效或增加免疫相关不良事件的风险，目前尚无专门研究。
海曲泊帕作为口服TPO-RA，在化疗相关性血小板减少的管理中展现了令人期待的应用前景。基于现有最佳证据，对于因CIT导致化疗延迟的肺癌患者，在血小板计数<75×10⁹/L且化疗已延迟≥7天的情况下，启动海曲泊帕（7.5 mg每日一次口服）治疗，目标是在14天内使血小板恢复至≥100×10⁹/L以恢复化疗，这一策略已获得II期随机对照研究的支持[3]。对于血小板减少程度更重的患者（30–50×10⁹/L），联合rhIL-11或rhTPO可能是更合理的选择[4][5]。
不过，需要清醒认识到，目前海曲泊帕在CIT中的证据级别仍较为有限——核心证据来自一项样本量60例的II期研究和若干回顾性分析，尚缺乏大型III期随机对照试验的确证性数据。2025年的网络荟萃分析也指出，现有证据的信心水平多为"低"或"极低"[7]。NCCN指南目前仅推荐在临床试验背景下考虑TPO-RA用于CIT，或在不具备临床试验条件时考虑romiplostim的off-label使用[2]。
对临床医生而言，当前更合理的理解是：海曲泊帕为肺癌化疗后血小板减少提供了一种口服、便捷的治疗选择，尤其适用于希望避免注射治疗、维持化疗按时足量进行的患者。但在实际应用中，应综合评估患者的血小板下降趋势、出血风险、血栓风险及化疗方案的骨髓抑制强度，个体化决策启动时机和治疗时长。未来仍需更大样本、针对肺癌特定人群的前瞻性研究，以及海曲泊帕联合免疫治疗的安全性数据，来进一步明确其在肺癌CIT管理中的定位。
参考文献
[1] Kuter DJ. Treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with non-hematologic malignancies. Haematologica. 2022;107(6):1243-1263. doi: 10.3324/haematol.2021.279512.
[2] Al-Samkari H. Thrombopoietin receptor agonists for chemotherapy-induced thrombocytopenia: a new solution for an old problem. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2022;2022(1):286-295. doi: 10.1182/hematology.2022000374.
[3] Qin S, Wang Y, Yao J, et al. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241260985. doi: 10.1177/17588359241260985.
[4] Cheng Y, Zhai C, Wang Q, et al. Hetrombopag for thrombocytopenia induced by concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with solid tumors: a double-cohort trial. BMC Cancer. 2025;26(1):55. doi: 10.1186/s12885-025-15343-x.
[5] Xia X, Zhou H, Zhang H, et al. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. Res Pract Thromb Haemost. 2023;7(7):102231. doi: 10.1016/j.rpth.2023.102231.
[6] Shen N, Qiao J, Jiang Y, et al. Thrombopoietin receptor agonists use and risk of thrombotic events in patients with immune thrombocytopenic purpura: A systematic review and meta‑analysis of randomized controlled trials. Biomed Rep. 2024;20(3):44. doi: 10.3892/br.2024.1732.
[7] Lai Y, Pan Q, Wang S, et al. The efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in solid tumors with chemotherapy-induced thrombocytopenia: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Front Pharmacol. 2025;16:1683857. doi: 10.3389/fphar.2025.1683857.
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