在结直肠癌的化疗过程中，手足综合征（hand-foot syndrome, HFS）是最常见且颇具挑战性的皮肤毒性反应之一，尤其在使用卡培他滨或氟尿嘧啶为基础的方案时更为突出。一项来自印度的前瞻性队列研究提示，接受氟尿嘧啶输注或口服卡培他滨化疗的患者中，HFS总发生率高达76.9%[1]。尽管HFS通常不直接威胁生命，但往往会导致患者日常活动受限、生活质量明显下降，严重时甚至需要减量或中断化疗，进而可能影响整体抗肿瘤疗效。
近年来，关于HFS预防与治疗的循证证据不断积累。从传统的尿素软膏、维生素B₆，到COX-2抑制剂塞来昔布，再到外用双氯芬酸以及芦荟凝胶联合尿素乳膏等新方案，临床干预手段正日益丰富。不过在实际工作中，HFS的分级评估仍不够规范，不同研究采用的评价工具也存在差异。
本文将围绕HFS的CTCAE分级标准、流行病学特征及防治策略的最新证据进行梳理，并结合结直肠癌化疗的临床场景，为一线医生提供一套便于操作的HFS分级管理思路。
HFS的分级评估：CTCAE v5.0仍是临床金标准
准确的分级评估是制定HFS管理策略的基础。目前国际上普遍采用美国国家癌症研究所（NCI）发布的《常见不良事件评价标准》（CTCAE），现行广泛使用的版本为5.0版。近期多项临床研究均将CTCAE v5.0作为评估HFS严重程度的主要工具[1-3]。
按照CTCAE v5.0的定义，HFS（又称掌跖感觉丧失性红斑，palmar-plantar erythrodysesthesia）共分为三个等级。1级表现为轻微的皮肤改变或皮炎（如红斑、水肿或角化过度），无疼痛感，不影响日常生活活动；2级出现皮肤改变（如脱屑、水疱、出血、水肿或角化过度）并伴有疼痛，已影响工具性日常生活活动；3级则为重度皮肤改变（如脱屑、水疱、出血、水肿或角化过度）伴明显疼痛，影响自理性日常生活活动。
需要提醒的是，HFS与多激酶抑制剂引起的手足皮肤反应（hand-foot skin reaction, HFSR）在发病机制、临床表现及处理思路上存在本质区别，评估时应注意鉴别[4]。HFSR多表现为局限性的角化过度斑块，而化疗相关HFS则以弥漫性红斑、水肿和脱屑更为多见。
前述2025年发表的印度前瞻性队列研究中，研究者采用CTCAE v5.0对104例接受氟尿嘧啶或卡培他滨化疗的患者进行了评估。结果显示，1级HFS最为常见（占HFS患者的65%），2级占25%，3级占10%[1]。这一分布特点表明，多数患者在早期处于轻至中度阶段，为及时干预留出了窗口期。
结直肠癌化疗中HFS的发生率：氟尿嘧啶类药物的核心挑战
在结直肠癌化疗方案中，卡培他滨是诱发HFS的主要药物。JFMC37-0801研究是一项比较6个月与12个月卡培他滨辅助化疗用于III期结肠癌的随机III期试验，安全性分析共纳入1304例患者。结果提示，HFS是报告频率最高的不良事件，也是唯一在12个月组中≥3级发生率显著升高的AE（23% vs 17%，P=0.011）[5]。此外，12个月组的8周期完成率仅为46%，明显低于6个月组的72%，HFS正是导致治疗提前终止的重要原因之一。
另一项来自印度的真实世界观察性研究纳入了145例接受CAPOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）治疗的结直肠癌患者，同样发现HFS是最常见的治疗相关不良事件之一[6]。在FOCUS4-N研究中，卡培他滨维持治疗组的HFS发生率也明显高于主动监测组，进一步印证了卡培他滨暴露时间与HFS风险之间的正相关关系[7]。
值得注意的是，HFS的发生率在不同种族间可能存在差异。印度队列研究报告的76.9%总发生率[1]高于部分西方数据，提示遗传背景或许会影响HFS的易感性，但该假设仍有待更大规模的药物基因组学研究加以验证。
预防策略：从维生素B₆到外用双氯芬酸，证据链逐步完善
HFS的预防始终是临床关注的重点。一项发表于JAMA Oncology的随机双盲安慰剂对照III期试验评估了口服吡哆醇（维生素B₆，200 mg/d）预防卡培他滨诱导HFS的效果，共纳入210例接受卡培他滨单药化疗的患者（涵盖乳腺癌、结直肠癌等）。结果显示，吡哆醇组与安慰剂组在≥2级HFS发生率上并无显著差异，提示常规预防性使用维生素B₆尚缺乏充分的证据支持[8]。
相比之下，COX-2抑制剂和外用非甾体抗炎药的预防前景相对更好。一项纳入16项RCT、共2814例患者的荟萃分析显示，塞来昔布可显著降低所有级别HFS/HFSR的发生风险（OR 0.52，95% CI 0.32–0.85，P=0.009）[4]。2026年发表的DICLO-HFS前瞻性真实世界研究则进一步评估了外用1%双氯芬酸在卡培他滨治疗中的预防价值，该研究纳入151例结直肠癌或胃癌患者，主要终点为≥2级HFS发生率，采用CTCAE v5.0每周进行评估[2]。
在局部保湿护理方面，一项随机双盲试验比较了掌跖保湿霜与生理盐水在卡培他滨辅助化疗中的效果。结果显示，保湿霜组HFS总发生率显著降低（56.8% vs 75.9%，P=0.006），≥3级HFS发生率也明显下降（6.0% vs 18.5%，P=0.011）[3]。2024年发表的另一项随机II期试验比较了芦荟凝胶联合10%尿素乳膏与单用尿素乳膏的预防效果，联合组≥2级HFS发生率为13.3%，显著低于单用组的35.5%[9]。
综合现有证据，对于接受卡培他滨治疗的结直肠癌患者，局部保湿护理可作为基础预防措施；高风险人群可酌情加用外用双氯芬酸或口服塞来昔布；而常规预防性补充维生素B₆的证据仍显不足。
结合现有证据与临床经验，HFS的管理宜遵循分级阶梯原则。Kwakman等在综述中系统总结了化疗诱导HFS的综合管理策略，强调有效的防治手段包括全身与局部治疗、剂量调整，以及更换为同类中HFS发生率较低的药物[10]。
针对1级HFS，核心在于加强局部护理：建议使用含尿素成分的保湿霜，避免手足部位受到摩擦或高温刺激，并保持皮肤清洁干燥。2026年一项来自意大利的单臂研究显示，在53例1级HFS患者中，经过45天的特定护肤品组合干预后，皮肤水合度提高了33%（P<0.0001），且无一例患者出现HFS级别进展[11]。
对于2级HFS，在强化局部护理的基础上，应考虑外用糖皮质激素（如0.05%氯倍他索乳膏）控制炎症反应，并可联合外用双氯芬酸或口服塞来昔布缓解疼痛。此阶段需密切随访，若症状持续不缓解或已影响日常生活，应及时考虑卡培他滨减量或暂时中断治疗。
一旦进展为3级HFS，应立即暂停化疗，积极进行局部创面护理和疼痛管理，直至HFS降至1级或完全消退后再考虑恢复治疗。重新用药时建议降低卡培他滨剂量（通常降低25%）。若反复发生3级HFS，则需考虑更换为不含氟尿嘧啶类药物的替代方案。
肢体局部降温作为一种新兴的非药物干预手段也值得关注。2025年发表的一篇叙述性综述指出，区域肢体降温可能是一种低风险的预防策略，但其在HFS预防中的确切疗效尚未达成普遍共识，仍需更大规模的前瞻性研究加以验证[12]。
手足综合征是结直肠癌化疗过程中难以回避的临床问题，尤其在以卡培他滨为基础的方案中，其发生率可高达70%以上。CTCAE v5.0仍是当前HFS分级评估的金标准，临床医生有必要熟练掌握其分级定义，以便尽早识别并精准干预。
从预防层面来看，现有证据支持将局部保湿护理作为基础措施，外用双氯芬酸和口服塞来昔布在高风险人群中显示出一定的预防价值，而常规预防性使用维生素B₆的证据尚不充分。在治疗管理上，应坚持分级阶梯原则：1级以局部护理为主，2级需加用抗炎镇痛干预并视情况调整剂量，3级则必须暂停化疗并积极对症处理直至症状缓解。
同时也应看到，当前HFS领域仍存在若干证据空白。例如，多数预防性研究的样本量有限且缺乏头对头比较，最优预防方案尚难确定；不同种族间的发生率差异提示遗传因素可能参与其中，但相关药物基因组学探索仍不充分；区域肢体降温等新型非药物干预手段的确切疗效，也有赖于更大规模的前瞻性随机对照试验加以明确。
对临床实践而言，较为合理的路径是：在启动卡培他滨治疗前即开展HFS风险宣教和基础皮肤护理指导；治疗期间借助CTCAE v5.0进行规律评估；一旦出现HFS，依据分级迅速启动阶梯式干预，从而在保障抗肿瘤疗效的同时，尽可能维护患者的生活质量。
参考文献
[1] Abdul Kareem S, Joseph SG, Wilson A, Kareem SA, Kunjumon Vilapurathu J. Incidence and severity of hand-foot syndrome in cancer patients receiving infusional 5-fluorouracil or oral capecitabine-containing chemotherapy regimens. J Oncol Pharm Pract. 2025;31(2):203-209.
[2] Akdogan O, Yucel SE, Yazici O, et al. Topical Diclofenac for Prevention of Capecitabine-Induced Hand-Foot Syndrome: A Prospective Real-World Study. JCO Glob Oncol. 2026;12(8):e2600151.
[3] Lu W, Huang Z, Chen S, et al. The effectiveness of EVOSKIN®Palm and sole moisturizing cream in treating capecitabine-associated hand-foot syndrome: a randomized double-blind clinical trial. Ann Palliat Med. 2021;10(3):3009-3017.
[4] Pandy JGP, Franco PIG, Li RK. Prophylactic strategies for hand-foot syndrome/skin reaction associated with systemic cancer treatment: a meta-analysis of randomized controlled trials. Support Care Cancer. 2022;30(11):8655-8666.
[5] Suto T, Ishiguro M, Hamada C, et al. Preplanned safety analysis of the JFMC37-0801 trial: a randomized phase III study of six months versus twelve months of capecitabine as adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer. Int J Clin Oncol. 2017;22(3):494-504.
[6] Kalidindi AV, Dubashi B, Jayanthi M, Shewade DG. Efficacy and safety of capecitabine and oxaliplatin (CAPOX) treatment in colorectal cancer: An observational study from a tertiary cancer center in South India. Indian J Cancer. 2022;59(1):73-79.
[7] Adams RA, Fisher DJ, Graham J, et al. Capecitabine Versus Active Monitoring in Stable or Responding Metastatic Colorectal Cancer After 16 Weeks of First-Line Therapy: Results of the Randomized FOCUS4-N Trial. J Clin Oncol. 2021;39(33):3693-3704.
[8] Yap YS, Kwok LL, Syn N, et al. Predictors of Hand-Foot Syndrome and Pyridoxine for Prevention of Capecitabine-Induced Hand-Foot Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2017;3(11):1538-1545.
刘兴浩发布于 
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