化疗后中性粒细胞减少是血液肿瘤患者面临的最常见剂量限制性毒性之一，也是导致治疗延迟、剂量减低乃至诱发严重感染的关键因素。对于接受高强度化疗的淋巴瘤、白血病等血液系统恶性肿瘤患者而言，发热性中性粒细胞减少（FN）不仅会显著推高住院率和医疗负担，更直接影响整体生存预后。因此，如何有效预防化疗诱导的中性粒细胞减少（CIN）、进而控制感染风险，始终是血液肿瘤支持治疗领域备受关注的核心议题。
长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的出现，为临床提供了更为便捷且高效的预防手段。其中，硫培非格司亭（mecapegfilgrastim）作为我国自主研发的新一代聚乙二醇化重组人G-CSF（PEG-rhG-CSF），凭借单次给药即可维持稳定药效的优势，已在实体瘤和血液肿瘤中积累了日益丰富的临床证据。不过，针对血液肿瘤这一特殊人群，硫培非格司亭在预防中性粒细胞减少方面的疗效、安全性及其对感染结局的实际影响，仍需结合高质量研究进行系统梳理。
本文将结合近年发表的临床研究，重点探讨硫培非格司亭在血液肿瘤患者中预防中性粒细胞减少的循证依据，分析其对FN及感染风险的潜在作用，并客观评估当前证据的临床价值与局限。
中性粒细胞减少与感染风险：血液肿瘤患者面临的独特挑战
相比实体瘤患者，血液肿瘤患者化疗后发生CIN和FN的风险往往更高，这与疾病本身对骨髓微环境的破坏、化疗方案的强度以及既往治疗线数密切相关。一项针对弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的大样本真实世界研究显示，在接受R-CHOP方案治疗的患者中，FN相关住院是导致治疗中断和不良预后的重要原因[1]。该研究纳入了11,491例韩国DLBCL患者，结果显示，接受长效G-CSF初级预防的患者FN相关住院风险较未接受预防组降低了16%（HR=0.84）[1]。上述结果提示，在血液肿瘤领域，有效的G-CSF预防不仅是控制中性粒细胞减少的手段，更是降低感染相关住院和死亡风险的关键策略。
然而，血液肿瘤患者的G-CSF应用也面临特殊考量。与实体瘤不同，淋巴瘤和白血病患者常需接受多周期、高强度的化疗方案，骨髓储备功能往往更差，且可能同时合并血小板减少等多系血细胞减少。此外，部分患者后续可能需要进行自体造血干细胞移植（ASCT），G-CSF在动员和移植后支持中的应用也需要独立评估。因此，针对血液肿瘤人群的G-CSF研究需要回答的核心问题是：长效G-CSF能否在这一高风险人群中有效降低重度中性粒细胞减少和FN的发生率，并最终转化为感染风险的降低？
硫培非格司亭在淋巴瘤患者中的预防价值：从单臂研究到随机对照证据
硫培非格司亭在淋巴瘤患者中的预防应用，最早由Zheng等在一项单臂研究中进行了探索[2]。该研究纳入了91例接受化疗的淋巴瘤患者，给予硫培非格司亭作为初级或次级预防。结果显示，在首个化疗周期中，III级和IV级中性粒细胞减少的发生率分别为5%和7%；在71例接受初级预防的患者中，III级和IV级中性粒细胞减少的发生率分别为4%和6%[2]。这一初步数据表明，硫培非格司亭在淋巴瘤患者中具有良好的预防效果。
更具说服力的证据来自Wang等近期发表的一项前瞻性随机对照研究（NCT05834751）[3]。该研究纳入了154例淋巴瘤患者，按1:1随机分配至PEG-rhG-CSF（硫培非格司亭）组或短效G-CSF组，旨在比较两种策略在预防化疗后中性粒细胞减少方面的疗效。研究的主要终点是≥3级中性粒细胞减少的持续时间。结果显示，PEG-rhG-CSF组≥3级中性粒细胞减少的持续时间显著短于G-CSF组，同时FN和≥3级中性粒细胞减少的发生率也呈现更优趋势[3]。研究还根据化疗方案和肿瘤来源进行了亚组分析，进一步验证了硫培非格司亭在不同临床情境下的预防价值。
值得注意的是，该研究采用了非劣效性检验设计，并基于效力分析预先确定了样本量，这为结论的可靠性提供了方法学保障。研究结果提示，在淋巴瘤患者中，单次给予硫培非格司亭的预防效果不劣于、甚至可能优于每日注射短效G-CSF，同时显著减少了给药次数，提高了患者的治疗便利性和依从性。
从自体移植到动员：硫培非格司亭在血液肿瘤中的多元应用场景
除常规化疗后的中性粒细胞减少预防外，硫培非格司亭在ASCT后的造血重建和干细胞动员中也展现出一定的应用潜力。Li等开展的一项多中心回顾性研究分析了139例接受ASCT的淋巴瘤患者，其中93例接受PEG-rhG-CSF支持，46例接受短效rhG-CSF[4]。结果显示，PEG-rhG-CSF组的中性粒细胞植入时间较rhG-CSF组缩短了1天（9天 vs 10天），且感染并发症和毒性反应未见增加[4]。研究还探讨了PEG-rhG-CSF的最佳给药时机，发现第1天和第3天给药组的中性粒细胞植入时间显著短于第5天给药组，提示早期给药可能更具优势。
在干细胞动员领域，Wen等的回顾性研究评估了硫培非格司亭在血液肿瘤患者中的动员效果[5]。该研究比较了硫培非格司亭（PEG组）和rhG-CSF组的CD34+细胞采集结果，两组的采集成功率分别为80.6%和67.7%，中位CD34+细胞计数分别为3.62×10^6/kg和2.92×10^6/kg，差异未达到统计学意义[5]。但在联合普乐沙福（plerixafor）进行动员时，PEG组的中位CD34+细胞计数达到4.23×10^6/kg，显示出良好的动员潜力。这一结果为硫培非格司亭在干细胞动员中的应用提供了初步证据，但鉴于样本量有限和回顾性设计的固有局限，仍需更大规模的前瞻性研究进一步验证。
从安全性角度来看，硫培非格司亭在血液肿瘤患者中的不良事件谱与短效G-CSF相似，主要表现为骨痛、乏力和注射部位反应等，多为轻至中度且总体可控[2][3]。在ASCT后应用的研究中，PEG-rhG-CSF组未观察到感染并发症的增加[4]。此外，一项针对急性白血病患儿的药代动力学研究也证实了PEG-rhG-CSF在血液肿瘤人群中的安全性[6]。
尽管如此，临床实践中仍有几个关键问题值得关注。首先，目前关于硫培非格司亭在血液肿瘤患者中的研究多为单中心、小样本设计，且部分研究为回顾性分析，整体证据等级有待提升。其次，不同化疗方案、不同疾病亚型以及不同治疗阶段（初治、复发/难治、移植前后）对G-CSF预防的需求和反应可能存在差异，现有研究尚不足以提供精细化的分层推荐。此外，硫培非格司亭在降低FN和感染风险方面的直接证据仍相对有限，多数研究以中性粒细胞减少的持续时间和发生率为主要终点，感染相关结局多为次要终点或探索性分析。
综合现有证据，硫培非格司亭在血液肿瘤患者中能够有效预防化疗诱导的中性粒细胞减少，其疗效不劣于每日注射的短效G-CSF，且单次给药的便利性为患者和临床医生提供了更具吸引力的选择。在淋巴瘤患者中，硫培非格司亭显著缩短了≥3级中性粒细胞减少的持续时间，并呈现出降低FN发生率的趋势[3]。在ASCT后的造血重建中，硫培非格司亭可加速中性粒细胞植入，且未增加感染风险[4]。在干细胞动员领域，硫培非格司亭也展现了与rhG-CSF相当的动员效果[5]。
但需要清醒认识到，目前将硫培非格司亭的预防效果直接等同于感染风险的显著降低，仍缺乏足够的高级别证据支持。多数研究以中性粒细胞减少的持续时间和发生率为主要终点，而FN和感染相关住院等硬终点数据尚不充分。此外，现有研究样本量普遍较小，且多为单中心设计，限制了结论的外推性。
对于临床医生而言，目前更合理的理解是：硫培非格司亭作为长效G-CSF，在血液肿瘤患者中能够有效预防重度中性粒细胞减少，其便捷性优势突出，安全性可接受；但将其定位为降低感染风险的独立策略，仍需更大样本、更长随访的前瞻性随机对照研究来进一步验证。未来研究应重点关注以FN发生率、感染相关住院率和抗生素使用率为主要终点的临床试验，并在不同血液肿瘤亚型和不同化疗方案中进行分层分析，以明确硫培非格司亭在血液肿瘤支持治疗中的最佳应用策略。
参考文献
[1] Kim M, Ahn Y, Ahn HJ, et al. Impact of primary prophylaxis by pegfilgrastim in diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Ann Hematol. 2023;102(11):3167-3175.
[2] Zheng M, Wen X, Su L. Prophylactic administration of mecapegfilgrastim after chemotherapy in patients with lymphoma. Ann Palliat Med. 2021;10(12):12055-12060.
[3] Wang B, Cao L, Li J, et al. Polyethylene glycol-conjugated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (PEG-rhG-CSF) primary prophylaxis significantly reduces the duration of neutropenia in non-Hodgkin's lymphoma patients treated with chemotherapy: a randomised trial (NCT05834751). Transl Cancer Res. 2025;14(12):8990-9001.
[4] Li S, Li J, Yang P, et al. The Effectiveness and Optimal Timing of PEG-rhG-CSF After Autologous Peripheral Blood Stem Cell Transplantation: A Multicenter Experience. Indian J Hematol Blood Transfus. 2024;40(2):190-195.
[5] Wen J, Zhou Q, Shi L, et al. A novel PEGylated form of granulocyte colony-stimulating factor, mecapegfilgrastim, for peripheral blood stem cell mobilization in patients with hematologic malignancies. BMC Cancer. 2023;23(1):694.
[6] Liu XT, Zhao YX, Jia GW, et al. Pharmacokinetics and safety of pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in children with acute leukaemia. Br J Clin Pharmacol. 2021;87(8):3292-3300.
李敏发布于 
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