"冷肿瘤"之痛：为什么免疫单药在前列腺癌中频频折戟？
过去十余年间，免疫检查点抑制剂（ICIs）深刻重塑了黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等多种实体瘤的治疗格局，部分患者甚至实现了持久缓解。然而，这场治疗革命在前列腺癌领域却几乎“颗粒无收”。多项III期临床试验接连报告阴性结果，无论是免疫单药还是联合策略，在非选择性前列腺癌人群中均未能带来具有临床意义的生存获益。正因如此，前列腺癌被广泛视为典型的免疫“冷肿瘤”，其独特的肿瘤免疫微环境（TME）构成了免疫治疗难以逾越的屏障。
从机制层面剖析，低肿瘤突变负荷（TMB）、雄激素受体（AR）信号驱动的免疫抑制、T细胞浸润匮乏以及髓系抑制性细胞的大量富集，共同塑造了一个深度免疫排斥的生态位。而在临床实践中，从ipilimumab到pembrolizumab，从KEYNOTE-199到KEYNOTE-641、KEYNOTE-921、KEYNOTE-991，免疫单药及联合方案在III期试验中几乎全线溃败。
本文将结合现有研究证据，系统梳理前列腺癌“冷肿瘤”表型的生物学根源，回顾关键临床试验的失败教训，并探讨未来可能的破局方向。
TMB是预测ICIs疗效的核心生物标志物之一。高TMB意味着更多新抗原的产生，进而增加被免疫系统识别的概率。但在所有常见实体瘤中，前列腺癌的TMB处于极低水平，这一特征直接限制了ICIs发挥作用的“靶点”数量。
一项2026年发表的综合综述明确指出，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的免疫抑制性“冷”TME是导致免疫治疗失败的首要原因[1]。该综述将AR信号通路定位为治疗耐药的核心调控枢纽——AR激活不仅直接抑制CD8⁺ T细胞的细胞毒功能，还会扩增免疫抑制性髓系细胞和调节性T细胞（Treg）区室，并驱动免疫浸润的空间异质性[1]。
从基因组特征来看，绝大多数前列腺癌缺乏微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR），而这两种分子特征正是FDA批准pembrolizumab用于泛实体瘤治疗的依据。Tsai等在其综述中明确指出，pembrolizumab仅在具有MSI-H/dMMR的极少数前列腺癌患者中显示出获益；而在非选择性的转移性前列腺癌患者中，无论联合化疗、新型内分泌治疗（NHA）还是PARP抑制剂，均未带来生存优势[2]。这一结论基于对四项pembrolizumab III期临床试验（KEYNOTE-641、KEYNOTE-921、KEYNOTE-991和KEYLYNK-010）的系统总结。
值得注意的是，即使PD-L1表达阳性，也未能有效预测前列腺癌对ICIs的应答。KEYNOTE-199研究中，队列1（PD-L1阳性）的客观缓解率（ORR）仅为5%（95% CI, 2%–11%），队列2（PD-L1阴性）的ORR更是低至3%（95% CI, <1%–11%）[3]。上述结果强烈提示，在前列腺癌中，PD-L1表达本身不足以作为评估免疫治疗疗效的可靠生物标志物。
如果说低TMB是前列腺癌免疫逃逸的“静态”因素，那么AR信号通路则是维持免疫抑制微环境的“动态”驱动力。AR不仅是前列腺上皮细胞存活与增殖的核心转录因子，还深度参与塑造TME的免疫格局。
Li等的综述详细阐述了AR信号的多层次免疫抑制效应：AR激活可直接削弱CD8⁺ T细胞的细胞毒性功能，促进免疫抑制性髓系细胞（包括肿瘤相关巨噬细胞和髓系来源的抑制性细胞MDSCs）扩增，并增强Treg的免疫抑制活性[1]。此外，AR信号还通过调控趋化因子和细胞因子的表达，限制效应T细胞向肿瘤组织的趋化与浸润，从而在空间层面维持“免疫排斥”状态。
这一机制层面的认识具有重要的临床转化意义。它部分解释了为何将ICIs与雄激素剥夺治疗（ADT）或新型AR通路抑制剂联合使用在理论上具备协同潜力——通过解除AR介导的免疫抑制，有望为ICIs创造更有利的微环境。然而，KEYNOTE-641和KEYNOTE-991的结果表明，即使将pembrolizumab与enzalutamide联合，也未能显著改善mCRPC或转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的影像学无进展生存期（rPFS）或总生存期（OS）[2]。这意味着单纯解除AR信号抑制可能不足以完全逆转前列腺癌的“冷”表型，更深层次的免疫重塑策略仍是必需的。
临床试验的"至暗时刻"：从II期希望到III期幻灭
前列腺癌免疫治疗的临床开发历程充满了“希望与失望”的反复交替。KEYNOTE-199作为一项多队列II期研究，在258例经多线治疗的mCRPC患者中评估了pembrolizumab单药的抗肿瘤活性。尽管总体ORR令人失望（队列1为5%，队列2为3%），但少数患者确实获得了持久应答——队列1的中位缓解持续时间（DOR）未达到（范围1.9–21.8+个月），提示存在一个对ICIs敏感的极小亚群[3]。
然而，这一微弱信号未能在后续III期试验中得到放大。KEYNOTE-921研究将pembrolizumab联合多西他赛对比安慰剂联合多西他赛用于经AR通路抑制剂治疗后的mCRPC，结果显示联合组未显著改善rPFS（中位8.6个月 vs 8.3个月，HR 0.85，95% CI 0.71–1.01）或OS[4]。KEYNOTE-641研究评估了pembrolizumab联合enzalutamide用于化疗初治mCRPC，同样未达到rPFS或OS的双主要终点[2]。在mHSPC领域，KEYNOTE-991研究将pembrolizumab加入enzalutamide和ADT方案，rPFS亦未显示出优效性[2]。
这些阴性结果共同指向一个核心结论：在非生物标志物选择的前列腺癌人群中，无论将PD-1抑制剂置于何种治疗线数、与何种标准方案联合，均无法产生有临床意义的获益。正如Tsai等在其综述中所总结的：“Pembrolizumab在非选择性转移性前列腺癌患者中，无论是联合化疗、NHA还是PARP抑制剂，均未带来获益”[2]。
尽管免疫单药在前列腺癌中频频折戟，但这并不意味着免疫治疗在这一领域毫无前景。关键在于精准识别可能获益的亚群，以及开发能够有效“升温”TME的联合策略。
Li等的综述指出，可通过特定生物标志物识别出对免疫治疗有应答潜力的患者亚群，例如双等位基因CDK12失活或DNA损伤修复（DDR）缺陷的患者，这些分子特征可指导ICIs或PARP抑制剂的使用[1]。此外，新兴药物如突变特异性AR降解剂和双特异性T细胞衔接器（BiTE）也显示出重塑TME的潜力[1]。
从表观遗传学角度，Dai等的综述提出了一个引人注目的策略：大多数人类实体瘤属于免疫“冷肿瘤”，难以从免疫治疗中获益，而表观遗传药物可通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，并与免疫治疗方案产生协同效应[5]。这一思路在前列腺癌中同样具有探索价值。
Bilusic等的综述也强调了联合策略的重要性，指出将肿瘤疫苗或ICIs与激素治疗、放疗、DNA损伤修复药物或化疗联合，可能增强免疫应答并诱导更持久的临床反应[6]。不过，该文同时坦承，任何单一免疫治疗药物都不太可能在前列腺癌中产生“戏剧性”的疗效改变[6]。
前列腺癌作为典型的免疫“冷肿瘤”，其免疫治疗困境根植于多重生物学机制的交织。极低的TMB和新抗原负荷限制了免疫识别的“靶标”数量；AR信号轴通过抑制CD8⁺ T细胞功能、扩增免疫抑制性细胞群体和限制免疫细胞浸润，系统性地维持着免疫排斥微环境；而PD-L1表达等常规生物标志物在前列腺癌中缺乏预测价值，进一步增加了患者筛选的难度。
从临床证据来看，以pembrolizumab为代表的PD-1抑制剂在多项III期试验中未能改善非选择性前列腺癌患者的生存结局，无论是单药还是与化疗、新型内分泌治疗或PARP抑制剂联合。KEYNOTE-199研究虽然提示极少数患者可能从免疫治疗中获得持久应答，但这一信号远不足以支持在未经选择的广泛人群中常规使用ICIs。
现有证据提示，前列腺癌免疫治疗的未来方向不在于继续在非选择人群中“试错”，而在于三个关键维度的突破：第一，通过生物标志物（如CDK12双等位基因失活、DDR缺陷、MSI-H/dMMR等）精准识别免疫治疗潜在获益人群；第二，开发能够有效“升温”TME的联合策略，如表观遗传药物与ICIs的协同、双特异性T细胞衔接器、以及新型AR降解剂与免疫治疗的组合；第三，利用高分辨率空间多组学技术深入解析前列腺癌TME的异质性，为个体化免疫治疗策略提供生物学依据。
对于临床医生而言，目前更合理的理解是：在前列腺癌中，免疫检查点抑制剂不应被视为普适性治疗手段，而应严格限定于具有特定分子特征（如MSI-H/dMMR、CDK12双等位基因失活等）的经选择患者。对于绝大多数前列腺癌患者，现有的标准治疗——包括新型内分泌治疗、化疗、PARP抑制剂（针对HRR突变人群）和放射性配体治疗——仍是循证医学支持的核心选择。未来仍需更大样本、基于生物标志物的前瞻性研究来验证新型免疫联合策略在前列腺癌中的价值。
参考文献
[1] Li J, Wang X, Tang X. Characteristics and therapeutic resistance mechanisms of the prostate cancer immune microenvironment: a comprehensive analysis from bench to clinic. Front Pharmacol. 2026;17:1769271.
[2] Tsai AK, Kagalwalla S, Langer J, Le-Kumar T, Le-Kumar V, Antonarakis ES. Pembrolizumab for metastatic castration-resistant prostate cancer: trials and tribulations. Expert Opin Biol Ther. 2024;24(1-2):51-62.
[3] Antonarakis ES, Piulats JM, Gross-Goupil M, et al. Pembrolizumab for Treatment-Refractory Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Multicohort, Open-Label Phase II KEYNOTE-199 Study. J Clin Oncol. 2020;38(5):395-405.
[4] Petrylak DP, Ratta R, Matsubara N, et al. Pembrolizumab Plus Docetaxel Versus Docetaxel for Previously Treated Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: The Randomized, Double-Blind, Phase III KEYNOTE-921 Trial. J Clin Oncol. 2025;43(14):1638-1649.
[5] Dai E, Zhu Z, Wahed S, Qu Z, Storkus WJ, Guo ZS. Epigenetic modulation of antitumor immunity for improved cancer immunotherapy. J Hematol Oncol. 2021;14:203.
[6] Bilusic M, Madan RA, Gulley JL. Immunotherapy of Prostate Cancer: Facts and Hopes. Clin Cancer Res. 2017;23(22):6764-6770.
凌生涛发布于 
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