三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中预后最差的亚型。尽管化疗仍是其主要系统治疗手段，但耐药往往迅速发生，晚期患者的中位总生存期仅约15个月。近年来，免疫检查点抑制剂虽在多种实体瘤中重塑了治疗格局，但PD-1/PD-L1单药用于晚期TNBC时，客观缓解率（ORR）仅为5.2%~18.5%，提示真正能从中获益的患者十分有限。因此，如何精准锁定免疫治疗的优势人群，以及如何通过联合策略扩大获益面，已成为当前TNBC免疫治疗亟待破解的核心命题。
复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队基于TNBC分子分型体系，提出了“免疫调节型（immunomodulatory, IM）”亚型的概念，并尝试通过CD8免疫组化（IHC）染色将其转化为临床可操作的筛选工具。在此基础上，FUTURE-C-Plus试验探索了法米替尼（一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂）联合卡瑞利珠单抗与白蛋白紫杉醇，用于初治晚期免疫调节型TNBC的疗效与安全性，初步结果令人瞩目。
本文将围绕CD8作为免疫调节型TNBC筛选标志物的科学基础、FUTURE-C-Plus试验的关键数据，以及该策略的临床价值与现存局限展开梳理，探讨CD8表达能否真正成为法米替尼联合策略的“导航仪”。
TNBC的高度异质性，是导致“一刀切”治疗策略屡屡受挫的根本原因。2019年，复旦大学附属肿瘤医院（FUSCC）团队对360例TNBC患者的RNA测序数据进行分析，将TNBC划分为四种分子亚型：管腔雄激素受体型（LAR）、免疫调节型（IM）、基底样免疫抑制型（BLIS）和间质型（MES）[4]。其中，IM亚型的典型特征是免疫细胞信号通路高度活化、肿瘤微环境中免疫细胞浸润丰富，这提示该亚型可能对免疫治疗更为敏感。
然而，RNA测序难以在常规临床实践中普及。为此，Zhao等进一步开发了基于IHC的替代分型方法，选用AR、CD8、FOXC1和DCLK1四个标志物，将TNBC分为IHC-LAR（AR+）、IHC-IM（AR-、CD8+）、IHC-BLIS（AR-、CD8-、FOXC1+）、IHC-MES（AR-、CD8-、DCLK1+）及不可分类组[4]。在这一体系中，CD8阳性（定义为IHC染色≥10%）成为识别IM亚型的核心指标。目前，该IHC分型方法已在多个独立队列中得到验证，且与基因表达谱分型保持了良好的一致性。
这一转化具有切实的临床意义。CD8 IHC染色是病理科常规开展的技术，成本低且可及性高，使得各级医疗机构均有可能完成免疫调节型TNBC的筛选。在FUTURE umbrella试验中，IM亚型患者接受卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗后，取得了显著优于其他亚型的疗效，这也从侧面印证了CD8筛选的临床价值[5]。
FUTURE-C-Plus：CD8导航下的"三联方案"交出亮眼成绩单
基于FUTURE试验的经验，研究者提出了新的假设：若在免疫联合化疗的基础上引入抗血管生成药物，可能通过改善肿瘤免疫微环境来进一步增强疗效。法米替尼是一种靶向VEGFR2、PDGFR、Ret、c-kit等多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，兼具抗血管生成与抗增殖活性[2]。这一假设随后在FUTURE-C-Plus试验中得到了前瞻性验证。
FUTURE-C-Plus是一项开放标签、单臂、II期临床试验，共入组48例既往未经治疗的晚期免疫调节型TNBC患者（CD8 IHC≥10%）[2]。治疗方案为：法米替尼（20mg口服，每日一次，第1~28天）、卡瑞利珠单抗（200mg静脉注射，第1、15天）联合白蛋白紫杉醇（100mg/m²，第1、8、15天），每4周为一个周期。主要终点为研究者根据RECIST v1.1评估的ORR。
中位随访17.0个月的结果显示，确认的ORR高达81.3%（95%CI 67.4%91.1%），中位无进展生存期（PFS）为13.6个月（95%CI 8.418.8），中位缓解持续时间（DOR）为11.9个月（95%CI 7.1~16.6）[2]。在晚期TNBC一线治疗领域，这一ORR数据尤为突出——作为参照，IMpassion130研究中白蛋白紫杉醇联合阿替利珠单抗在PD-L1阳性人群中的ORR约为56%[2]。
进一步的生物标志物探索性分析揭示了更精细的疗效预测信息。Wu等的研究发现，CD8和PD-L1双阳性肿瘤患者的获益更为显著[3]。这意味着，在CD8筛选的基础上叠加PD-L1表达状态，有望进一步富集最佳获益人群。此外，该研究还通过小鼠模型证实，CD8阳性TNBC确实具备免疫调节型特征，而血管生成是该亚型中可被靶向干预的协同通路；抗血管生成治疗能够通过促进肿瘤血管正常化、增加免疫细胞浸润，从而增强PD-1抑制剂的疗效[3]。
安全性方面，FUTURE-C-Plus试验中48例患者有46例（95.8%）发生了治疗相关不良事件（TRAEs），其中3级或4级TRAEs的发生率为58.3%[2]。最常见的3~4级TRAEs包括中性粒细胞减少（35.4%）、白细胞减少（22.9%）、贫血（10.4%）和高血压（8.3%）。严重治疗相关不良事件发生率为12.5%，未观察到治疗相关死亡。
整体来看，该方案的安全性特征与白蛋白紫杉醇联合免疫治疗的已知毒性谱基本吻合，法米替尼的加入并未带来显著的不可预期毒性。值得注意的是，法米替尼相关的高血压（3级发生率8.3%）需要临床予以关注，但通常可通过标准降压治疗得到控制。综合而言，这一三联方案在CD8筛选人群中展现了可管理的安全性。
尽管FUTURE-C-Plus试验的结果颇具启发性，但若要将CD8 IHC确立为法米替尼联合策略的常规筛选工具，仍需跨越几道关键门槛。
第一，证据等级的限制。 FUTURE-C-Plus本质上是一项单臂、单中心、小样本（n=48）的II期研究，缺乏随机对照设计。研究者也坦承，这些生物标志物层面的发现需要在正在进行的III期随机对照试验（NCT04335006）中加以验证[1]。单臂研究无法完全排除选择偏倚和中心效应的影响，81.3%的ORR是否真正优于单纯免疫联合化疗，仍有待随机对照数据给出确切答案。
第二，CD8 cut-off值的标准化。 FUTURE-C-Plus采用CD8 IHC≥10%作为入组标准，但这一阈值的设定依据、在不同实验室及不同抗体克隆间的可重复性，以及其是否为最佳cut-off值，均需更多验证工作。Hu等的研究进一步将IM亚型细分为IM-inflamed和IM-excluded两类，提示CD8的空间分布特征（而非仅仅是总体阳性率）或许能提供额外的预后与预测信息[7]。
第三，CD8阴性人群的治疗策略。 在TNBC群体中，IM亚型仅占约17%~25%[4][7]。换言之，大多数TNBC患者属于CD8阴性，无法直接受益于这一精准筛选策略。对于BLIS和MES等亚型，目前仍缺乏行之有效的靶向治疗手段。虽然FUTURE umbrella试验正在探索针对不同亚型的多种联合方案[5]，但距离真正落地临床应用尚有不短的距离。
第四，PD-L1与CD8的协同筛选。 Wu等的分析表明，CD8和PD-L1双阳性患者的获益幅度最大[3]。由此引出一个现实问题：在日常诊疗中，是否应当同步检测CD8与PD-L1？若需联合检测，两者的权重又该如何分配？目前业内尚未形成统一的筛选算法。
FUTURE-C-Plus试验为“CD8导航下的法米替尼联合免疫化疗”策略提供了重要的概念验证。在CD8 IHC≥10%的初治晚期免疫调节型TNBC患者中，法米替尼联合卡瑞利珠单抗与白蛋白紫杉醇实现了81.3%的ORR和13.6个月的中位PFS，上述数据在晚期TNBC领域展现出较强的临床吸引力。从机制层面看，CD8阳性能够有效识别免疫调节型TNBC，而法米替尼所代表的抗血管生成治疗则可干预该亚型中异常活化的血管生成通路，进而与PD-1抑制剂产生协同效应。这种“筛选-靶向”的双重逻辑具备一定的科学合理性。
不过，现有证据尚不足以支持将CD8 IHC作为常规“导航仪”全面推广至临床实践。核心制约因素在于：FUTURE-C-Plus为单臂II期研究，样本量较小且缺乏随机对照；CD8 cut-off值的标准化与跨实验室可重复性有待确立；CD8阴性人群的治疗路径依然模糊。对临床医生而言，现阶段更客观的理解是：CD8 IHC作为一种有前景的生物标志物，其在免疫调节型TNBC中的筛选价值已在概念层面得到初步印证，但仍需III期随机对照研究的最终确认。
未来的研究方向应聚焦于以下几点：在随机对照设计中验证CD8筛选策略相较于标准治疗的优效性；探索CD8与PD-L1、TILs、肿瘤突变负荷等多维度生物标志物联合的筛选模型；开发针对CD8阴性TNBC亚型的有效干预手段；以及评估该三联方案在真实世界人群中的实际表现。值得期待的是，正在推进的III期试验（NCT04335006）有望为CD8导航策略提供更高等级的循证支持。
参考文献
[1] Liu J, Li Y, Li Q, Liang D, Wang Q, Liu Q. Biomarkers of response to camrelizumab combined with apatinib: an analysis from a phase II trial in advanced triple-negative breast cancer patients. Cancer Immunol Immunother. 2021;70(8):2249-2260.
[2] Chen L, Jiang YZ, Wu SY, et al. Famitinib with Camrelizumab and Nab-Paclitaxel for Advanced Immunomodulatory Triple-Negative Breast Cancer (FUTURE-C-Plus): An Open-Label, Single-Arm, Phase II Trial. Clin Cancer Res. 2022;28(13):2807-2817.
[3] Wu SY, Xu Y, Chen L, et al. Combined angiogenesis and PD-1 inhibition for immunomodulatory TNBC: concept exploration and biomarker analysis in the FUTURE-C-Plus trial. Mol Cancer. 2022;21(1):84.
[4] Zhao S, Ma D, Xiao Y, et al. Molecular Subtyping of Triple-Negative Breast Cancers by Immunohistochemistry: Molecular Basis and Clinical Relevance. Oncologist. 2020;25(10):e1481-e1491.
[5] Jiang YZ, Liu Y, Xiao Y, et al. Molecular subtyping and genomic profiling expand precision medicine in refractory metastatic triple-negative breast cancer: the FUTURE trial. Cell Res. 2021;31(2):178-186.
[6] Li Q, Wang Y, Jia W, et al. Low-Dose Anti-Angiogenic Therapy Sensitizes Breast Cancer to PD-1 Blockade. Clin Cancer Res. 2020;26(7):1712-1724.
[7] Hu H, Tong K, Tsang JY, et al. Subtyping of triple-negative breast cancers: its prognostication and implications in diagnosis of breast origin. ESMO Open. 2024;9(4):102993.
宋英发布于 
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