如何减少减量、延期和停药，让肺癌治疗尽可能"不掉队"？
肺癌的发病率与死亡率长期居于全球恶性肿瘤前列。对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）及广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），以铂类为基础的双药化疗依然是不可或缺的治疗基石。但在实际临床中，骨髓抑制——特别是化疗所致中性粒细胞减少（CIN）与化疗所致血小板减少（CIT）——往往成为迫使化疗减量、周期延迟甚至被迫中断的首要原因。研究提示，当相对剂量强度（RDI）低于80%~85%时，晚期实体瘤患者的总生存期（OS）会出现显著缩短[4]。换言之，每一次看似无奈的“减量”或“延期”，都可能在无形中削弱患者的远期获益。
近年来，长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）以及口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）等新型支持药物的普及，为临床医生主动干预骨髓抑制提供了更多抓手。本文将聚焦肺癌化疗中最棘手的两大血液学毒性——中性粒细胞减少与血小板减少，结合现有临床证据，探讨如何通过优化支持治疗策略，帮助患者尽可能足量、按时地完成既定化疗方案。
中性粒细胞减少：从"补救"到"预防"是减少化疗延迟的关键
在肺癌化疗过程中，中性粒细胞减少是最常见的剂量限制性毒性。无论是NSCLC常用的铂类联合紫杉醇/多西他赛/长春瑞滨方案，还是SCLC常规的依托泊苷联合铂类方案，在NCCN指南中均被划归为发热性中性粒细胞减少（FN）的中高风险类别[1]。一旦发生FN，不仅感染相关死亡风险随之攀升，后续化疗周期的延迟或剂量下调也几乎难以避免。
针对这一痛点，NCCN指南给出了明确建议：对于FN风险>20%的高危化疗方案，推荐常规进行G-CSF一级预防；若方案FN风险处于10%~20%的中危区间，且患者合并≥1项危险因素（如年龄>65岁、既往放化疗史、肝肾功能受损等），同样应考虑预防性使用G-CSF[1]。此外，如果前一周期已经出现FN或剂量限制性中性粒细胞事件，后续周期则需及时启动二级预防[1]。
硫培非格司亭（mecapegfilgrastim）作为我国自主研发的长效PEG化rhG-CSF，每化疗周期仅需皮下注射一次，极大简化了给药流程。在其关键III期研究中，初治IIIB/IV期NSCLC患者被随机分配至硫培非格司亭组或安慰剂组（双盲设计）。第1周期分别给予硫培非格司亭100 μg/kg或安慰剂，第24周期转为开放标签阶段。结果表明，硫培非格司亭能显著降低≥3级中性粒细胞减少的发生率并缩短其持续时间，且在第14周期中均未观察到FN事件发生[2]。另一项乳腺癌III期研究进一步显示，硫培非格司亭在缩短≥3级中性粒细胞减少平均持续时间方面，达到对每日注射非格司亭的非劣效乃至优效标准，且固定剂量6 mg与按体重100 μg/kg两种给药方案的疗效及安全性表现相当[3]。
上述结果提示，接受含铂双药化疗的肺癌患者若在首个周期即启用硫培非格司亭进行一级预防，可有效降低严重中性粒细胞减少及FN的发生风险，进而减少因血液学毒性引发的化疗延迟与减量。
血小板减少：从"被动等待"到"主动干预"的范式转变
除中性粒细胞减少外，CIT同样是肺癌化疗中常见却易被忽视的问题。ISTH于2023年发布的CIT管理指南指出，约三分之一的实体瘤患者会受到CIT困扰，许多化疗方案明确规定当血小板计数<100×10⁹/L时需减量或推迟治疗[5]。相较于已有成熟G-CSF应对策略的中性粒细胞减少，CIT长期缺乏标准化的药物干预手段，临床上主要依赖血小板输注或直接调整化疗方案。
然而，血小板输注带来的计数提升往往短暂且不可预测，难以在整个治疗周期内维持稳定的血小板水平。更值得警惕的是，已有证据表明，剂量强度的降低可能对患者的无进展生存期（PFS）和OS造成不利影响[5]。因此，TPO-RA类药物在CIT领域的探索逐渐成为临床关注的焦点。
海曲泊帕（hetrombopag）是我国自主研发的新一代口服小分子TPO-RA。在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期研究中，研究者评估了其在晚期实体瘤CIT患者中的疗效与安全性。在纠正治疗阶段，海曲泊帕组有85.7%（24/28）的患者在14天内实现血小板应答并恢复计划化疗，而安慰剂组该比例仅为48.4%（15/31），差异具有统计学意义（OR=6.21，95%CI：1.69~22.89，P=0.003）[6]。同时，海曲泊帕组中位至首次血小板应答时间为7.5天，明显短于安慰剂组的13.0天[6]。在双盲治疗期间，海曲泊帕组中位血小板应答持续时间为28.0天，血小板计数最低点为79.0×10⁹/L，两项指标均优于安慰剂组的14.0天和51.0×10⁹/L[6]。
另一项纳入294例患者的多中心回顾性队列研究，则对比了海曲泊帕联合rhTPO与rhTPO单药治疗实体瘤CIT的效果。结果显示，联合治疗组14天内血小板应答率更高（82.2% vs 67.6%，OR=2.01，95%CI：1.12~3.60）[7]，为CIT的联合用药策略提供了初步参考。
值得注意的是，临床上需区分仅影响单个化疗周期谷值的“谷底型CIT”与表现为多个周期起始时血小板计数持续偏低的“持续性CIT”。后者往往导致反复的化疗延迟、减量甚至彻底停药[8]。对于这类患者，TPO-RA的持续支持可能具备更为突出的临床价值。
从"单线作战"到"全局管理"：肺癌支持治疗的整合策略
在实际诊疗中，肺癌化疗引起的骨髓抑制很少孤立存在，中性粒细胞减少、血小板减少与贫血常在同一患者的不同治疗阶段交替或叠加出现。这就要求临床医生跳出“头痛医头”的局限，建立全局管理的思维。
首先，化疗启动前的FN风险评估不可或缺。鉴于含铂双药方案在NSCLC和SCLC中普遍属于FN中高风险，首个周期即启动硫培非格司亭一级预防是合理的临床决策。根据NCCN指南推荐，预防性G-CSF应在化疗结束后次日或3~4天给药[1]，而硫培非格司亭每周期仅需一次注射的特性，无疑有助于提升患者的治疗依从性。
其次，面对化疗期间出现的血小板减少，应准确甄别“谷底型CIT”与“持续性CIT”。前者若不影响下一周期按时启动，可采取密切监测的策略；后者则应及时考虑启动TPO-RA治疗。海曲泊帕凭借口服、每日一次的给药方式，在门诊管理中展现出独特优势，该II期研究推荐的CIT初始剂量为7.5 mg每日一次[6]。
第三，支持治疗的终极目标不仅是“改善血象”，更是“保障化疗按计划推进”。Nielson等发表的系统综述与Meta分析共纳入22项研究，其中7项符合Meta分析条件。结果证实，在接受卡铂为基础方案的乳腺癌、NSCLC及卵巢癌患者中，RDI<80%对比RDI≥80%，以及RDI<85%对比RDI≥85%，均与OS的显著缩短密切相关[4]。这一结论为积极管理骨髓抑制、维持化疗剂量强度提供了坚实的循证支撑。
肺癌化疗过程中的减量、延期与停药，表面上看是血液学毒性的应对难题，实质上直接关系到患者的长远生存获益。现有证据提示，通过主动、早期且全程的支持治疗干预，临床医生有望大幅减轻骨髓抑制对化疗节奏的干扰。
在预防中性粒细胞减少方面，长效G-CSF硫培非格司亭在NSCLC的III期研究中表现出有效降低≥3级中性粒细胞减少发生率及缩短持续时间的能力，且每周期单次注射的设计有利于保障化疗的按时足量完成[2]。在管理血小板减少方面，海曲泊帕在晚期实体瘤CIT的II期研究中展现出令人鼓舞的数据——85.7%的患者在14天内恢复化疗，中位应答时间仅7.5天[6]，且联合rhTPO的方案也初步显示出协同增效的可能[7]。
不过，当前证据仍有一定局限性。海曲泊帕在CIT领域的II期研究样本量相对有限，III期确证性研究尚在开展中；硫培非格司亭的肺癌III期研究主要针对初治NSCLC患者，其在SCLC或免疫联合化疗等新场景下的预防价值仍需更多数据验证。此外，关于RDI与生存相关性的证据多源于回顾性分析和Meta分析，前瞻性干预研究尚显不足。
综合来看，现阶段较为务实的临床路径是：在化疗伊始即完成FN风险分层，对中高风险方案积极实施G-CSF一级预防；治疗期间动态监测血小板变化，对持续性CIT尽早引入TPO-RA；始终将维持RDI作为支持治疗的核心考量之一。未来，随着前瞻性研究的不断深入与新型支持药物的陆续问世，肺癌支持治疗有望真正从“被动补救”迈向“主动规划”，助力更多患者足量、按时、全程地完成抗肿瘤治疗。
参考文献
[1] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Hematopoietic Growth Factors. Version 1.2025.
[2] Mecapegfilgrastim in Chemotherapy-Induced Neutropenia: A Profile of Its Use in China. Drugs Ther Perspect. 2020.
[3] Xu F, Zhang Y, Miao Z, et al. Efficacy and safety of mecapegfilgrastim for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with breast cancer: a randomized, multicenter, active-controlled phase III trial. Ann Transl Med. 2019;7(18):482.
[4] Nielson CM, Bylsma LC, Fryzek JP, Saad HA, Crawford J. Relative Dose Intensity of Chemotherapy and Survival in Patients with Advanced Stage Solid Tumor Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Oncologist. 2021;26(9):e1609-e1618.
[5] Soff GA, Leader A, Al-Samkari H, et al. Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia: guidance from the ISTH Subcommittee on Hemostasis and Malignancy. J Thromb Haemost. 2023;21(12):3297-3316.
[6] Qin S, Wang Y, Yao J, et al. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:1-17.
[7] Xia X, Zhou H, Zhang H, et al. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. J Thromb Haemost. 2023;21(12):3125-3137.
[8] Song AB, Al-Samkari H. Chemotherapy-induced thrombocytopenia: modern diagnosis and treatment. Br J Haematol. 2025;206(4):1062-1066.
韩佩妍发布于 
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