化疗期间，血小板减少是消化道肿瘤患者最常面临的血液学并发症之一。与其他实体瘤不同，这类患者往往承受着双重压力：一方面，以奥沙利铂、氟尿嘧啶为基础的化疗方案容易引发显著的血小板下降；另一方面，消化道原发肿瘤本身常伴有黏膜脆弱、血供丰富等解剖特点，使出血风险进一步叠加。当血小板计数降低时，消化道肿瘤患者发生胃肠道出血的潜在威胁通常高于其他瘤种，这也让升血小板治疗的临床决策变得尤为棘手。
作为新一代口服小分子血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），海曲泊帕已在实体瘤化疗所致血小板减少（CIT）的治疗中展现出良好的升血小板效果。但在消化道肿瘤这一特殊群体中，提升血小板数值能否真正转化为出血风险的下降？治疗过程中又是否会带来额外的血栓隐患？这些问题始终是临床医生关注的焦点。
本文将结合现有研究证据，梳理消化道肿瘤合并血小板减少患者的出血风险特征，并探讨海曲泊帕在这一人群中的治疗价值与安全性考量。
评估消化道肿瘤患者的出血风险，不能仅依赖血小板计数这一单一指标。一项纳入197例肿瘤合并血小板减少（血小板计数<80×10⁹/L）患者的前瞻性观察研究显示，28%的患者在30天内发生了自发性出血事件[1]。多因素分析提示，既往消化道出血史（OR=3.33，95%CI 1.19-9.34）和血尿史（OR=3.17，95%CI 1.12-8.97）均为出血的独立预测因素[1]。这意味着，对于消化道肿瘤患者而言，肿瘤对局部黏膜完整性的破坏构成了出血的基础条件，而化疗引起的血小板减少则起到了“放大”作用。
HOKUSAI VTE Cancer研究的post hoc分析同样印证了这一点。该研究对1045例实体瘤患者（89%为实体瘤）进行评估后发现，血小板计数≤100×10⁹/L的患者大出血发生率明显高于无血小板减少者（9.0% vs 4.0%，SHR=2.4，P=0.02）[2]。值得注意的是，消化道肿瘤患者在抗凝治疗中本就属于出血高危亚群，一旦合并血小板减少，这种风险还会进一步攀升。
A-TREAT试验的post hoc分析则从另一个角度揭示了低增殖性血小板减少患者的出血模式。在330例血液系统恶性肿瘤合并低增殖性血小板减少的患者中，WHO 2级及以上出血发生率为46%，其中消化道出血占所有出血事件的11%[3]。血小板计数≤5000/μL（HR 3.78，95%CI 2.16-6.61）和HCT<21%（HR 2.67，95%CI 1.35-5.27）被证实为出血风险增加的独立危险因素[3]。尽管该研究聚焦于血液肿瘤，但其揭示的风险分层逻辑——即血小板减少程度与出血风险之间并非简单的线性关系——对实体瘤的临床实践同样具有参考意义。
综合上述证据可以看出，消化道肿瘤患者的出血风险评估需要兼顾多个维度：血小板减少的严重程度与持续时间、肿瘤原发部位及局部侵犯情况、既往出血史、是否联用抗凝或抗血小板药物，以及肾功能和感染状态等[1][2]。如果仅凭血小板计数阈值来决定是否启动升血小板干预，很可能会低估这部分患者的实际出血风险。
海曲泊帕联合方案在实体瘤CIT中展现出快速提升血小板的优势
在实体瘤CIT的治疗探索中，海曲泊帕的临床价值已获得多项研究的初步支持。一项多中心回顾性队列研究纳入了294例实体瘤合并CIT（血小板计数<50×10⁹/L）患者，对比了海曲泊帕联合重组人血小板生成素（rhTPO）与rhTPO单药的疗效差异[4]。结果显示，联合治疗组在14天内实现血小板计数较基线升高≥50×10⁹/L的比例明显优于单药组（82.2% vs 67.6%，P=0.005），校正后OR为2.01（95%CI 1.12-3.60）[4]。
在出血事件方面，该研究报告联合治疗组和单药组的出血发生率分别为78.8%和67.6%[4]。不过需要注意的是，该研究统计的出血事件涵盖了所有级别，且入组人群为混合实体瘤患者，并未单独呈现消化道肿瘤亚组的出血数据。因此，海曲泊帕联合方案能否切实降低消化道肿瘤患者的出血风险，目前仍缺乏直接的亚组证据支撑。
另一项纳入187例实体瘤CIT患者的回顾性研究，横向比较了rhTPO单药、海曲泊帕单药、联合治疗及rhIL-11单药四种方案的疗效[5]。该研究同样证实了海曲泊帕在提升血小板计数方面的有效性，但也未针对消化道肿瘤亚组或出血事件提供详细报告[5]。
整体来看，海曲泊帕在实体瘤CIT中的核心优势在于其快速、确切的升血小板能力，这为后续降低出血风险奠定了血液学基础。但从血小板数值的回升到临床出血事件的实质性减少，中间仍存在一段需要更多研究填补的证据空白，这在消化道肿瘤这类高风险人群中显得尤为迫切。
在关注出血问题的同时，升血小板治疗是否会增加血栓风险，同样是临床决策中绕不开的话题。一项纳入1698例ITP患者的系统综述和Meta分析，专门评估了TPO-RA类药物（包括罗米司亭、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕和海曲泊帕）的血栓事件风险[6]。结果表明，TPO-RA组发生血栓栓塞事件26例，对照组为4例，但两组间的差异未达到统计学意义（OR=1.76，95%CI 0.78-4.00，P=0.18）[6]。亚组分析也显示，四种TPO-RA药物均未显著增加血栓风险[6]。
但必须指出的是，上述Meta分析的研究对象为ITP患者，其血栓背景与实体瘤患者存在本质区别。肿瘤患者本身就处于高凝状态，叠加化疗、抗血管生成药物等因素后，血栓风险会进一步走高。具体到消化道肿瘤患者，这种平衡更加微妙——既需要通过升血小板来遏制出血，又要防范过度提升可能诱发的血栓事件。
目前，海曲泊帕在消化道肿瘤CIT患者中的血栓风险数据依然有限。虽然现有研究未观察到治疗期间血栓事件发生率显著升高[4][5]，但受限于样本量和随访时间，尚不足以得出确切的安全性结论。因此在临床实践中，针对消化道肿瘤合并CIT的患者，升血小板治疗的目标应定位于将血小板计数恢复至安全范围（通常≥50×10⁹/L至≥75×10⁹/L），而非盲目追求数值的过度攀升。
客观而言，当前关于海曲泊帕在消化道肿瘤合并血小板减少患者中出血风险评估的证据体系仍有明显短板。首先，现有研究大多基于混合实体瘤人群的回顾性分析，缺乏专门针对消化道肿瘤的前瞻性设计。消化道肿瘤特有的出血风险因素——如肿瘤部位相关的黏膜脆弱性，以及特定化疗方案的毒性特征（如奥沙利铂诱导的免疫介导血小板减少、氟尿嘧啶类药物的黏膜损伤）——在既往研究中尚未得到充分反映。
其次，各研究对出血事件的报告标准并不统一。部分采用WHO出血分级，部分采用CTCAE标准，且对轻微出血（如皮肤瘀斑、牙龈出血）与临床显著出血（如消化道出血、颅内出血）的界定不够清晰，导致不同研究间的数据难以直接横向比较。
第三，海曲泊帕治疗期间的血小板目标值尚未在消化道肿瘤患者中得到充分验证。目前临床多沿用一般实体瘤的推荐阈值，但消化道肿瘤患者是否需要设定更高的安全底线？在不同化疗方案、不同治疗阶段（如辅助治疗与姑息治疗）下，血小板管理策略是否应当有所区分？这些问题均有待后续研究予以解答。
消化道肿瘤合并血小板减少患者的出血风险评估，本质上是一个多因素交织的复杂临床命题。现有证据提示，血小板减少的严重程度、既往出血史以及肿瘤原发部位与局部侵犯情况，共同构成了出血风险的核心决定因素[1][2][3]。作为口服TPO-RA，海曲泊帕在实体瘤CIT中表现出快速、有效的升血小板能力，联合rhTPO时14天内血小板恢复率可达82.2%[4]，这为改善出血预后提供了重要的血液学基础。
然而，从血小板计数的提升到临床出血事件的实质性减少，目前的证据链条尚不完整。由于缺乏专门针对消化道肿瘤亚组的出血获益数据，海曲泊帕在这一特定人群中的真实临床价值仍需更多研究加以验证。在安全性层面，现有证据虽未提示海曲泊帕会显著增加血栓风险[6]，但考虑到肿瘤患者固有的高凝状态，临床应用中仍需保持审慎，避免血小板计数的过度升高。
从临床实践角度出发，现阶段更为稳妥的策略是：在全面评估消化道肿瘤患者个体出血风险的前提下，合理设定升血小板治疗的目标值，优先将血小板计数恢复至安全区间（≥50×10⁹/L至≥75×10⁹/L），并在治疗全程密切监测出血与血栓事件。未来，亟需开展专门针对消化道肿瘤患者的前瞻性研究，以进一步明确海曲泊帕在这一高风险人群中的最佳用药策略与风险获益平衡点。
参考文献
[1] Vinholt PJ, Alnor A, Nybo M, Hvas AM. Prediction of bleeding and prophylactic platelet transfusions in cancer patients with thrombocytopenia. Platelets. 2016;27(6):547-54.
[2] Patell R, Hsu C, Shi M, Grosso MA, Duggal A, Buller HR, et al. Impact of mild thrombocytopenia on bleeding and recurrent thrombosis in cancer. Haematologica. 2024;109(6):1849-1856.
[3] Poston JN, Brown SP, Ginsburg AS, Ilich A, Herren H, El Kassar N, et al. Analysis of bleeding outcomes in patients with hypoproliferative thrombocytopenia in the A-TREAT clinical trial. Transfusion. 2024;64(11):2055-2062.
[4] Xia X, Zhou H, Zhang H, Deng W, Li R, Huang Q, et al. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. Res Pract Thromb Haemost. 2023;7(7):102231.
[5] Yuan Y, Tong Q, Liu JH, Kang Y. Efficacy and safety of hetrombopag in the treatment of chemotherapy-related thrombocytopenia in solid tumors: a retrospective study. Front Oncol. 2025;15:1670029.
[6] Shen N, Qiao J, Jiang Y, Yan J, Wu R, Yin H, et al. Thrombopoietin receptor agonists use and risk of thrombotic events in patients with immune thrombocytopenic purpura: A systematic review and meta‑analysis of randomized controlled trials. Biomed Rep. 2024;20(3):44.
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