化疗所致恶心呕吐（CINV）始终是乳腺癌患者化疗期间最困扰的不良反应之一。即便采用指南推荐的三联止吐方案，以蒽环类联合环磷酰胺（AC）为代表的高致吐性化疗（HEC）仍会让相当比例的患者经历恶心与呕吐。一项日本多中心前瞻性队列研究显示，接受HEC的乳腺癌患者中，急性期恶心发生率高达44.9%，延迟期恶心发生率更是攀升至59.4%[1]。这种不适不仅严重影响生活质量，还可能迫使化疗减量、延迟甚至中断。
2025年5月，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼在中国获批上市，成为首个同时拮抗NK-1受体和5-HT₃受体的固定剂量静脉注射止吐组合[2]。其关键III期PROFIT研究结果已发表于《Journal of Clinical Oncology》[3]，提示该方案在顺铂为基础的HEC中具有良好的疗效与安全性。尽管PROFIT研究并非专门针对乳腺癌人群，但其研究设计与结果为乳腺癌CINV管理提供了重要参考。
本文将围绕PROFIT研究全文，系统梳理磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的研究设计、关键疗效与安全性数据，并结合乳腺癌CINV现状，探讨这一新型固定剂量组合在乳腺癌化疗止吐管理中的潜在临床价值。
乳腺癌CINV：延迟期控制仍是未被充分满足的临床需求
在乳腺癌辅助化疗中，AC方案被国际指南一致归类为HEC。目前，NK-1受体拮抗剂（NK-1 RA）、5-HT₃受体拮抗剂（5-HT₃ RA）联合地塞米松的三联方案已成为标准预防策略，但真实世界中的CINV控制率仍不尽如人意。
Naito等开展的多中心前瞻性队列研究纳入了426例乳腺癌患者，其中82.6%接受HEC。结果显示，即使在规范止吐预防下，急性期仍有44.9%的患者经历恶心，12.8%出现呕吐；延迟期恶心和呕吐发生率分别高达59.4%和11.1%[1]。值得注意的是，医务人员对患者CINV的预估与实际发生情况之间存在显著偏差——急性恶心和呕吐的kappa系数分别仅为0.10和0.08，提示临床中对CINV的识别和评估严重不足。
Yeo等对303例中国乳腺癌患者接受AC方案化疗的汇总分析进一步证实，CINV症状与生活质量下降密切相关。经历"显著恶心"的患者FLIE恶心域评分（53.92）远差于"无显著恶心"者（10.92，P<0.0001），且这种负面影响在多周期化疗中持续存在[4]。
上述数据表明，乳腺癌CINV管理的核心挑战不仅在于急性期控制，更在于延迟期——尤其是延迟期恶心——的有效预防。现有标准方案仍有优化空间，简化给药流程、提高患者依从性、延长止吐覆盖时间已成为重要的临床需求方向。
PROFIT研究：固定剂量组合的非劣效性验证与超延迟期优势
PROFIT研究是一项随机、双盲、双模拟、阳性对照的III期非劣效性临床试验，在中国多家中心开展[3]。研究纳入750例化疗初治患者，按1:1随机接受HR20013（磷罗拉匹坦帕洛诺司琼混合制剂）+地塞米松（DEX），或福沙匹坦+帕洛诺司琼+DEX，共完成两个周期的顺铂为基础HEC治疗。
该研究设计的关键特点在于：HR20013组在第一天仅需一次静脉注射即可同时覆盖NK-1和5-HT₃两条致吐通路，而对照组需要分别给予福沙匹坦和帕洛诺司琼。两组均在第一天至第四天口服地塞米松。
主要终点为第一周期总体期（0-120小时）完全缓解（CR，定义为无呕吐且未使用解救药物）率。结果显示，HR20013+DEX组的总体CR率为77.7%，对照组为78.2%，组间差异为-0.9%（95% CI，-6.7至5.0），单侧P值为0.0003，达到预设的非劣效性界值（-10.0%），确证了HR20013方案的非劣效性[3]。
值得特别关注的是关键次要终点——超延迟期（120-168小时）CR率。HR20013组超延迟期CR率为90.7%，显著优于对照组的83.3%（差异7.4%，95% CI 2.5-12.3，P=0.0033）[3]。这一优势可能归因于磷罗拉匹坦活性代谢产物rolapitant的长半衰期——I期药代动力学研究显示，rolapitant的平均消除半衰期长达188.2小时，帕洛诺司琼为51.5小时[5]。超延迟期（化疗后第6-7天）正是传统止吐方案覆盖的薄弱环节，HR20013在此时间窗的优势具有明确的临床意义。
在急性期（0-24小时）和延迟期（24-120小时）CR率方面，两组之间无显著差异。急性期CR率分别为88.5%和88.3%，延迟期CR率分别为81.8%和82.8%[3]。
PROFIT研究中，HR20013方案的安全性特征与对照组相当。两组治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率相似，最常见的TRAEs包括便秘（HR20013组约11%，对照组约13%）、呃逆（约8% vs 9%）和乏力（约5% vs 4%）。3级及以上TRAEs发生率低，两组均未报告治疗相关死亡事件[3]。
作为固定剂量组合，HR20013将两种药物整合为单次静脉输注，减少了给药步骤。从安全性角度而言，简化方案并未带来额外的安全性信号，这对于临床推广和患者接受度具有积极意义。I期研究同样证实，HR20013单次给药后不良事件可控，未观察到剂量限制性毒性[5]。
从PROFIT到乳腺癌临床实践：证据、适用性与待解问题
PROFIT研究为磷罗拉匹坦帕洛诺司琼提供了高质量的疗效与安全性证据，但将其外推至乳腺癌CINV管理时，需审慎考虑以下因素。
首先，PROFIT研究入组患者接受的是顺铂为基础HEC，而非乳腺癌常用的AC方案。尽管两者均属于HEC，但致吐机制和时程特征存在差异。AC方案的延迟期CINV风险尤为突出，而PROFIT研究观察到的超延迟期CR优势（HR20013组90.7% vs 对照组83.3%）恰好提示，该方案可能对延迟期CINV高风险的乳腺癌患者具有潜在价值。然而，目前尚无专门针对乳腺癌AC方案的HR20013随机对照数据，这一推论需要进一步研究验证。
其次，从同类NK-1 RA/5-HT₃ RA固定组合的证据来看，NEPA（奈妥匹坦/帕洛诺司琼）已在乳腺癌患者中积累了较多数据。Yip等在中国早期乳腺癌患者中比较了NEPA+地塞米松与奥氮平+阿瑞匹坦+昂丹司琼+地塞米松两种方案在AC化疗中的止吐效果，结果显示NEPA组在急性期"未使用解救药物"率方面低于奥氮平组（85.0% vs 96.7%，P=0.0225），但延迟期两组无显著差异[6]。这一结果提示，固定剂量组合方案在乳腺癌AC中的止吐效果可能因对照方案不同而有所差异，也强调了在乳腺癌人群中开展HR20013头对头研究的必要性。
此外，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼作为国产创新药物，其获批为中国乳腺癌患者提供了新的止吐选择。单次静脉给药的便捷性有助于提高方案依从性，减少多药分次给药的错漏风险。Aapro等指出，简化止吐方案是提高指南依从性的重要策略之一[7]。
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼作为首个在中国获批的NK-1 RA/5-HT₃ RA固定剂量静脉注射组合，其关键III期PROFIT研究提示了在顺铂为基础HEC中与福沙匹坦+帕洛诺司琼方案的非劣效性，总体CR率分别为77.7%和78.2%，并在超延迟期（120-168小时）展现出统计学显著优势（90.7% vs 83.3%，P=0.0033）[3]。其安全性特征与对照组相当，单次给药的便捷性为临床实践提供了简化方案的选择。
对于乳腺癌CINV管理而言，现有证据提示磷罗拉匹坦帕洛诺司琼具有潜在价值，尤其是在延迟期CINV高风险的AC方案中，其超延迟期优势可能转化为临床获益。然而，需要明确指出的是，目前尚缺乏该药在乳腺癌AC方案中的专门随机对照研究数据，其在乳腺癌人群中的疗效和安全性仍需进一步验证。
现有证据的主要局限包括：PROFIT研究以顺铂为基础HEC，乳腺癌患者比例未单独报告；缺乏与奥氮平四联方案的头对头比较；真实世界使用经验尚处于积累阶段。从临床实践角度看，目前更合理的理解是：磷罗拉匹坦帕洛诺司琼为HEC（包括乳腺癌AC方案）的CINV预防提供了新的固定剂量组合选择，其简化方案和超延迟期优势具有一定临床吸引力，但在乳腺癌中的定位仍需更多研究数据支持。未来应关注该药在乳腺癌人群中的真实世界研究、与奥氮平四联方案的比较研究，以及长期多周期使用的疗效维持数据。
参考文献
[1] Naito Y, Kai Y, Ishikawa T, et al. Chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer: a prospective cohort study. Breast Cancer. 2020;27(1):122-128.
[2] Fung S. Fosrolapitant/Palonosetron: First Approval. Drugs. 2025;85(11):1493-1497.
[3] Zhou H, Zhao Y, Zhang M, et al. Randomized, Phase III Trial of Mixed Formulation of Fosrolapitant and Palonosetron (HR20013) in Preventing Cisplatin-Based Highly Emetogenic Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: PROFIT. J Clin Oncol. 2025;43(9):1123-1136.
[4] Yeo W, Mo FKF, Yip CCH, et al. Quality of Life Associated with Nausea and Vomiting from Anthracycline-Based Chemotherapy: A Pooled Data Analysis from Three Prospective Trials. Oncologist. 2021;26(12):e2288-e2296.
[5] Zhao Y, Ma Y, Yin T, et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of mixed formulation of fosrolapitant and palonosetron (HR20013) in combination with dexamethasone in patients with solid tumors scheduled for highly emetogenic cisplatin-based chemotherapy: a phase I trial. BMC Med. 2025;23(1):501.
[6] Yip CC, Li L, Lau TKH, et al. Evaluation of contemporary olanzapine- and netupitant/palonosetron-containing antiemetic regimens for chemotherapy-induced nausea and vomiting. Hong Kong Med J. 2023;29(1):49-56.
[7] Aapro M, Jordan K, Scotté F, et al. Netupitant-palonosetron (NEPA) for Preventing Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting: From Clinical Trials to Daily Practice. Curr Cancer Drug Targets. 2022;22(10):806-824.
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