MSI-H/dMMR是结直肠癌中公认的免疫治疗优势人群。自KEYNOTE-016研究确立该生物标志物作为免疫检查点抑制剂疗效预测指标以来，帕博利珠单抗与纳武利尤单抗已先后获FDA批准用于此类患者的后线治疗。但在中国临床实践中，针对dMMR/MSI-H晚期实体瘤的免疫检查点抑制剂选择曾长期受限。与此同时，新辅助免疫治疗在MSI-H/dMMR非转移性结直肠癌中的探索进展迅速——NICHE-2研究以95%的病理完全缓解（pCR）率，为局部晚期dMMR结肠癌的治疗带来了范式转变。
在此背景下，国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在dMMR/MSI-H实体瘤中积累了初步且令人鼓舞的临床证据，并在联合方案及新辅助治疗领域展现出探索潜力。本文将围绕现有研究数据，梳理卡瑞利珠单抗在MSI-H/dMMR结直肠癌中从后线至新辅助阶段的治疗价值、当前证据边界及未来研究方向。
卡瑞利珠单抗在dMMR/MSI-H晚期实体瘤中的关键证据，源于一项开放标签、前瞻性关键性临床研究。该研究共入组12例既往接受过至少一线化疗的dMMR/MSI-H晚期或转移性实体瘤患者，其中5例（41.7%）为结直肠癌。给药方案为卡瑞利珠单抗200 mg静脉注射，每2周一次[1]。
疗效数据显示，研究者评估的客观缓解率（ORR）为66.7%（8/12，95% CI 34.9–90.1），其中2例（16.7%）达到完全缓解（CR），分别来自结直肠癌和膀胱癌患者。疾病控制率（DCR）为100%（95% CI 73.5–100）。值得注意的是，所有获得缓解的患者均持续维持应答，中位缓解持续时间尚未达到。12个月无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为83.3%（95% CI 48.2–95.6）和90%（95% CI 47.3–98.5）[1]。
上述结果与帕博利珠单抗、纳武利尤单抗在同类人群中的历史数据具有可比性。在KEYNOTE-158和KEYNOTE-164研究中，帕博利珠单抗用于dMMR/MSI-H晚期非结直肠癌及转移性结直肠癌患者的ORR分别为34.3%和33%[1]。CheckMate 142研究中，纳武利尤单抗在dMMR/MSI-H复发或转移性结直肠癌中的ORR为31.1%[1]。
安全性方面，41.7%的患者出现3–4级治疗相关不良事件，主要表现为实验室检查异常，包括γ-谷氨酰转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血小板计数降低、中性粒细胞计数降低和碱性磷酸酶升高。其中肝功能相关异常多见于基线存在肝转移的患者[1]。
不过，必须正视该研究的显著局限性：样本量仅12例，且为单臂设计，缺乏对照组。研究者也明确指出，现有结果仅提示卡瑞利珠单抗在dMMR/MSI-H晚期实体瘤中具有“有前景的抗肿瘤活性”，尚不能得出确定性结论[1]。
对于非MSI-H/dMMR的转移性结直肠癌（mCRC），卡瑞利珠单抗单药疗效有限，因此联合抗血管生成治疗成为重要的探索方向。一项多中心篮式研究评估了法米替尼联合卡瑞利珠单抗在既往经治mCRC患者中的疗效。结果显示，联合方案的ORR为13.6%，中位OS为10.9个月，优于法米替尼单药在难治性mCRC中的历史数据（ORR 2.1%，中位OS 7.4个月）[2]。需要指出的是，该研究未专门针对MSI-H/dMMR人群进行分层分析，因此不能将这一数据直接等同于卡瑞利珠单抗在MSI-H/dMMR结直肠癌中的联合疗效。
此外，在RAS野生型mCRC的晚期后线治疗中，CRACK研究队列B探索了西妥昔单抗联合卡瑞利珠单抗和伊立替康脂质体的抗EGFR再挑战策略。该方案在既往接受过抗EGFR治疗的RASwt mCRC患者中显示出有前景的疗效和持久的获益，且采用低剂量伊立替康脂质体替代传统伊立替康降低了毒性[3]。这一联合模式为免疫治疗与靶向及化疗的协同提供了新思路，但同样并非专门针对MSI-H/dMMR人群开展。
新辅助免疫治疗是当前MSI-H/dMMR结直肠癌领域备受关注的研究方向。NICHE-1探索性研究首次证实，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（单次伊匹木单抗+两次纳武利尤单抗）在早期dMMR结肠癌中实现了100%（20/20）的病理学缓解率，其中19例达到主要病理缓解（MPR，残留活性肿瘤≤10%），12例达到pCR[4]。
在此基础上，NICHE-2研究进一步扩大了样本量，共入组115例局部晚期、未经治疗的dMMR结肠癌患者。结果显示，111例可评估疗效的患者中，109例（98%；95% CI 94–100）达到病理学缓解，105例（95%；95% CI 89–98）达到pCR。3–4级免疫相关不良事件仅发生在5例患者（4%）中，无患者因不良事件中断治疗[5]。这一结果标志着新辅助免疫治疗在dMMR结肠癌中从“探索性策略”向“潜在标准方案”的转变。
2025年发表的一项系统综述汇总了8项前瞻性2期试验、共352例II-III期dMMR/MSI-H结直肠癌患者的数据，进一步确认了新辅助免疫检查点抑制在该人群中一致的高pCR率[6]。
相比之下，卡瑞利珠单抗在这一领域的直接证据目前仍十分有限。已发表的文献中，仅有一例个案报告描述了卡瑞利珠单抗联合CapeOx方案（卡培他滨+奥沙利铂）用于12岁儿童MSI-H局部晚期直肠癌的新辅助治疗，4个周期后达到pCR[7]。该病例为卡瑞利珠单抗在MSI-H/dMMR结直肠癌新辅助治疗中的潜在价值提供了初步线索，但显然无法替代前瞻性临床试验的证据。
综合现有证据，卡瑞利珠单抗在MSI-H/dMMR结直肠癌中的治疗价值呈现出清晰的“证据梯度”：后线单药治疗已有初步但积极的临床数据支持，联合策略正在积极探索中，而新辅助治疗领域尚处于个案经验阶段。
在后线治疗中，卡瑞利珠单抗在dMMR/MSI-H实体瘤中66.7%的ORR和100%的DCR，与已获批的国际同类PD-1抑制剂在数值上具有可比性。然而，12例的样本量使得数据的稳健性有限，且该研究并非专门针对结直肠癌设计。从临床实践角度看，在帕博利珠单抗和纳武利尤单抗可及性受限的情况下，卡瑞利珠单抗可作为一种治疗选择，但应充分告知患者现有证据的局限性。
在新辅助治疗领域，NICHE-2研究已为PD-1+CTLA-4双免疫方案树立了极高的疗效标杆（95% pCR）。卡瑞利珠单抗若要在这一领域确立地位，需要开展专门针对MSI-H/dMMR局部晚期结直肠癌的前瞻性新辅助研究，明确其单药或联合方案的pCR率、手术安全性及长期生存获益。
卡瑞利珠单抗在MSI-H/dMMR结直肠癌中的现有证据，呈现出一条从后线向新辅助延伸的探索轨迹。在经治的dMMR/MSI-H晚期实体瘤中，卡瑞利珠单抗单药显示出66.7%的ORR和持久的疾病控制，12个月OS率达90%，为这一中国自主研发的PD-1抑制剂在该人群中提供了初步疗效依据。在联合治疗方面，法米替尼联合卡瑞利珠单抗在非选择性mCRC中显示出优于单药的活性，而西妥昔单抗联合卡瑞利珠单抗和伊立替康脂质体的抗EGFR再挑战策略也为RASwt mCRC提供了新的治疗思路。
但必须正视当前证据的不足。后线单药研究仅入组12例患者，其中结直肠癌仅5例，样本量限制了结论的普适性。新辅助治疗领域，卡瑞利珠单抗目前仅有儿科个案报告支持，尚无前瞻性临床试验数据。与之形成对比的是，NICHE-2研究以95%的pCR率确立了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在dMMR结肠癌新辅助治疗中的标杆地位。
对临床医生而言，目前更合理的理解是：卡瑞利珠单抗在MSI-H/dMMR晚期结直肠癌的后线治疗中是一种可选的PD-1抑制剂，尤其在国际同类药物可及性受限时具有现实意义；但其在新辅助治疗中的角色仍有待前瞻性研究验证。未来，针对MSI-H/dMMR局部晚期结直肠癌的卡瑞利珠单抗新辅助研究，以及更大样本的确证性后线研究，将是填补证据缺口的关键方向。
参考文献
[1] Chen J, Quan M, Chen Z, et al. Camrelizumab in advanced or metastatic solid tumour patients with DNA mismatch repair deficient or microsatellite instability high: an open-label prospective pivotal trial. J Cancer Res Clin Oncol. 2020;146(10):2651-2657.
[2] Quan M, et al. Famitinib plus camrelizumab in patients with advanced colorectal cancer: Data from a multicenter, basket study. Int J Cancer. 2023.
[3] Quan M, et al. Cetuximab retreatment plus camrelizumab and liposomal irinotecan in RASwt metastatic colorectal cancer: Cohort B of the CRACK study. Int J Cancer. 2023.
[4] Chalabi M, Fanchi LF, Dijkstra KK, et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers. Nat Med. 2020;26(4):566-576.
[5] Chalabi M, Verschoor YL, Tan PB, et al. Neoadjuvant Immunotherapy in Locally Advanced Mismatch Repair-Deficient Colon Cancer. N Engl J Med. 2024;390(21):1949-1958.
[6] Mirza W, Khan ME, Iqbal H, et al. Neoadjuvant Immune Checkpoint Inhibition in MSI-H/dMMR Colorectal Cancer: A Systematic Review of Prospective Trials Evaluating Efficacy, Pathologic Response, and Surgical Outcomes. J Gastrointest Cancer. 2025;56(1):236.
[7] Cao X, Luo J, Zhao B, et al. Pathological complete response after neoadjuvant immunotherapy combined with chemotherapy in pediatric rectal carcinoma: A case report. Front Immunol. 2022;13:1036181.
王鑫发布于 
收藏专家
