胰腺癌预后极差，多数患者确诊时已失去手术机会，系统化疗仍是延长生存的主要手段。伊立替康脂质体（II）作为纳米脂质体制剂，能够延长伊立替康及其活性代谢产物SN-38的体内循环时间，为吉西他滨难治性转移性胰腺癌患者带来了生存获益。但与此同时，中性粒细胞减少作为该方案最常见的剂量限制性毒性之一，直接影响着治疗的连续性与安全性。
随着NAPOLI-1、NAPOLI-3等关键研究相继发表，以及NAPOLEON-2等真实世界数据不断积累，临床对这一不良事件的发生规律、药代动力学机制及防控策略有了更为清晰的认识。此外，化疗诱导的中性粒细胞减少与疗效之间的潜在关联，也为临床管理带来了新的思考角度。
本文将结合现有证据，梳理伊立替康脂质体（II）治疗胰腺癌过程中中性粒细胞减少的发生特征、风险因素、预防管理策略及其与预后的关系，以期为临床实践提供参考。
中性粒细胞减少是伊立替康脂质体方案的高发且需重点关注的不良事件
伊立替康脂质体（nal-IRI）借助脂质体包裹技术改变了传统伊立替康的药代动力学特征，使其半衰期更长、血浆总伊立替康浓度更高，同时降低了SN-38的峰浓度[1]。不过，这种改变并未消除骨髓抑制的风险。在关键的III期NAPOLI-1研究中，nal-IRI联合5-FU/LV方案用于吉西他滨难治性转移性胰腺癌时，中性粒细胞减少是最常见的≥3级不良事件之一，发生率约为27%[2]。
一项针对日本患者的II期研究进一步评估了nal-IRI联合方案的安全性，结果显示白细胞减少和中性粒细胞减少的发生率分别达到76.1%和71.7%，中位发生时间为21天（范围8-97天），中位缓解时间为8天[3]。这意味着，中性粒细胞减少不仅高发，而且具有一定的可预测性和可控性。
从真实世界数据来看，其发生率会因人群特征、剂量调整策略及预防措施的不同而有所波动。一项纳入667例台湾胰腺癌患者的研究显示，接受nal-IRI+5-FU/LV治疗的患者中，≥3级中性粒细胞减少发生率约为23%[4]。韩国的一项真实世界研究同样报告中性粒细胞减少是最常见的≥3级血液学毒性[5]。上述结果一致提示，无论在临床试验还是日常诊疗中，中性粒细胞减少都是需要主动管理的核心问题。
药代动力学特征揭示中性粒细胞减少与SN-38暴露水平密切相关
要理解中性粒细胞减少的发生机制，离不开对伊立替康脂质体药代动力学特征的把握。一项基于7项研究、440例患者的群体药代动力学分析发现，中性粒细胞减少的发生与未包裹SN-38（uSN38）的峰浓度（Cmax）显著相关，而腹泻则主要与总伊立替康的Cmax相关[1]。这表明不同毒性的驱动因素存在差异，也为精准化管理提供了理论依据。
该研究还观察到，UGT1A1*28 7/7纯合子基因型对SN-38清除率并无显著影响，这一点与传统伊立替康有所不同[1]。因此，在使用伊立替康脂质体时，依赖UGT1A1基因型指导剂量调整的临床价值可能相对有限，但仍需更多研究加以验证。
值得注意的是，同一研究还揭示了疗效与药代动力学参数之间的联系：更长的uSN38浓度超过阈值的持续时间，以及更高的总伊立替康、总SN-38和uSN38平均浓度，均与更好的疗效相关[1]。这提醒我们，临床管理的目标并非完全消除中性粒细胞减少，而是在保障疗效的前提下将其控制在安全范围内，从而维持必要的治疗强度。
目前，针对伊立替康脂质体相关中性粒细胞减少的防控，临床主要依赖两大手段：预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）以及合理的剂量调整。
G-CSF作为化疗诱导中性粒细胞减少的标准预防措施，在nal-IRI方案中同样不可或缺。一项纳入667例患者的真实世界研究探讨了起始剂量调整对预后的影响，结果显示，接受≥75%标准起始剂量的患者中位总生存期为6.5个月，明显优于50%-74%组（5.0个月）和<50%组（4.1个月）[4]。由此可见，在充分支持治疗的保障下，尽可能维持足够的剂量强度至关重要。
具体到临床操作层面，对于接受nal-IRI+5-FU/LV方案的患者，应根据发热性中性粒细胞减少（FN）风险评估来决定是否启动G-CSF一级预防。高龄、体能状态较差、既往多线治疗或合并其他FN高危因素的患者，可优先考虑预防性用药。前述日本II期研究的数据也表明，通过及时的剂量调整和适当的支持治疗，≥3级中性粒细胞减少通常可在8天左右恢复，大多数患者能够继续后续治疗[3]。
近年来，化疗诱导的中性粒细胞减少能否反映抗肿瘤疗效，成为临床关注的话题。NAPOLEON-2研究（NN-2301）回顾性分析了161例接受nal-IRI/5-FU/LV治疗的胰腺癌患者，探讨了这一问题[6]。
该研究按CTCAE分级设定了三个截断值进行分析：截断值A（0级 vs 1-4级）、截断值B（0-1级 vs 2-4级）和截断值C（0-2级 vs 3-4级）。结果显示，在截断值A和B条件下，发生中性粒细胞减少的患者总生存期（OS）显著优于未发生者（HR分别为0.65和0.63，P值均为0.02），无进展生存期（PFS）也呈现相似趋势[6]。而在截断值C时，客观缓解率的差异最为显著（P=0.02）[6]。
上述结果提示，治疗期间出现一定程度的中性粒细胞减少，可能意味着药物达到了有效的抗肿瘤暴露水平，有望作为疗效的替代参考指标。但必须强调的是，这种关联绝不等于鼓励临床主动追求重度骨髓抑制。合理的管理思路仍是通过规范的支持治疗和剂量控制，在确保安全的基础上维持治疗强度。
综合现有证据，伊立替康脂质体（II）治疗胰腺癌时的中性粒细胞减少管理应坚持“主动防控、分层管理”的原则。首先，治疗前需全面评估患者的FN风险因素，涵盖年龄、体能状态、营养状况、既往治疗史及基线血常规等指标。对于高风险人群，建议给予G-CSF一级预防。
其次，治疗期间应密切监测血常规变化。根据日本II期研究的数据，中性粒细胞减少的中位发生时间约为21天，这为临床监测提供了明确的时间窗口[3]。一旦出现≥3级中性粒细胞减少，应及时启动G-CSF治疗，并结合恢复情况制定后续剂量调整方案。
第三，剂量调整需在疗效与安全之间寻找平衡点。真实世界数据显示，维持≥75%的标准剂量强度与更优的生存结局相关[4]。因此，在G-CSF的支持下，应尽量避免不必要的减量或延迟给药。
最后，也应客观看待当前证据的局限性。目前关于伊立替康脂质体相关中性粒细胞减少管理的前瞻性研究仍然偏少，多数结论来自回顾性分析和真实世界数据。未来仍需开展更多前瞻性研究，以进一步明确G-CSF预防使用的最佳时机、剂量与疗程，并深入探讨中性粒细胞减少与长期生存之间的因果关系。
伊立替康脂质体（II）联合5-FU/LV已成为吉西他滨难治性转移性胰腺癌的重要二线治疗方案，而中性粒细胞减少是其最突出的血液学毒性之一。现有研究表明，该毒性的发生与未包裹SN-38的峰浓度密切相关，中位发生时间约在治疗后3周，多数情况下可在8天左右恢复。
在临床管理中，预防性使用G-CSF和科学的剂量调整是两项核心策略。真实世界数据提示，在有效支持治疗的保障下，维持≥75%的标准剂量强度有助于改善生存结局。NAPOLEON-2研究虽然揭示了化疗诱导的中性粒细胞减少与治疗获益之间存在潜在关联，但这并不意味着应主动追求重度骨髓抑制。
总体而言，中性粒细胞减少的管理目标是在确保患者安全的前提下，通过主动防控策略维持治疗强度和连续性，从而最大化生存获益。未来仍需更大样本的前瞻性研究，进一步优化个体化的管理路径。
参考文献
[1] Brendel K, Bekaii-Saab T, Boland PM, et al. Population pharmacokinetics of liposomal irinotecan in patients with cancer and exposure-safety analyses in patients with metastatic pancreatic cancer. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2021;10(12):1550-1563.
[2] Wang-Gillam A, Li CP, Bodoky G, et al. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2016;387(10018):545-557.
[3] Furuse J, Ueno M, Ikeda M, et al. Liposomal irinotecan with fluorouracil and leucovorin after gemcitabine-based therapy in Japanese patients with metastatic pancreatic cancer: additional safety analysis of a randomized phase 2 trial. Jpn J Clin Oncol. 2023;53(2):130-137.
[4] Chiu TJ, Su YY, Yang SH, et al. Liposomal irinotecan pre-emptive dose reduction in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma: 667 patients' experience within a population-based study. Ther Adv Med Oncol. 2021;13:17588359211058255.
[5] Yoo C, Im HS, Kim KP, et al. Real-world efficacy and safety of liposomal irinotecan plus fluorouracil/leucovorin in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma: a study by the Korean Cancer Study Group. Ther Adv Med Oncol. 2019;11:1758835919871126.
[6] Araki T, Sonoda Y, Shimokawa M, et al. Relationship between neutropenia caused by nanoliposomal irinotecan/fluorouracil/leucovorin and treatment outcomes in the NAPOLEON-2 study (NN-2301). Sci Rep. 2025;15(1):3427.
张春媚发布于 
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