肿瘤患者往往面临更高的感染风险，接种疫苗是预防感染的重要手段。然而，随着免疫检查点抑制剂（ICIs）在临床的普及，一个新的问题逐渐浮出水面：免疫治疗是否会影响疫苗的安全性、免疫原性以及最佳接种时机？传统观念认为，化疗引起的免疫抑制会削弱灭活疫苗的应答，同时减毒活疫苗属于禁忌。但ICIs的作用机制在于激活T细胞的抗肿瘤免疫，这在理论上既可能增强疫苗的免疫反应，也可能推高免疫相关不良事件（irAEs）的发生概率。
近年来，多项临床研究与专家共识为这一话题提供了新的循证参考。现有数据表明，在ICIs治疗期间接种流感疫苗、COVID-19疫苗等灭活疫苗，整体安全性较好，并未显著增加irAEs的发生率；不过，具体的免疫应答水平会受到肿瘤类型、治疗阶段及疫苗种类的影响。至于减毒活疫苗，在免疫治疗期间仍应严格避免。
本文将围绕肿瘤患者疫苗接种的循证依据展开探讨，重点关注免疫治疗背景下的特殊考量，从安全性、免疫原性、接种时机及指南推荐四个维度，为日常临床决策提供参考。
一、ICIs治疗期间接种灭活疫苗：安全性证据逐步积累
在免疫治疗期间接种疫苗，临床最大的担忧在于：疫苗引发的免疫激活是否会与ICIs产生叠加效应，进而诱发更多的irAEs。早期的回顾性分析与前瞻性队列为此提供了一些初步线索。
一项纳入127例接受ICIs治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的回顾性研究显示，接种季节性流感疫苗组与未接种组相比，任何级别irAEs发生率分别为26%和22%，差异无统计学意义[1]。另一项涵盖370例肿瘤患者的系统综述也得出了类似结论，即在ICIs治疗期间接种流感疫苗，并不会显著增加3级及以上irAEs的风险[2]。
新冠疫情的暴发进一步加速了该领域的研究进程。一项多中心前瞻性研究纳入了200例正在接受ICIs治疗的实体瘤患者，结果显示，接种mRNA COVID-19疫苗后，irAEs发生率为8.5%，这与既往未接种疫苗的ICIs治疗人群报告的数据基本一致，且未发现新的安全性信号[3]。需要指出的是，虽有少数病例报告提及疫苗接种后出现新发或加重的irAEs（如心肌炎、关节炎等），但均属个案，因果关系尚未明确。
总体来看，目前的证据支持在ICIs治疗期间接种灭活疫苗的安全性。但在实际操作中，仍需结合患者情况进行个体化评估，特别是对于既往曾发生过3级及以上irAEs的人群。
ICIs通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4通路来恢复T细胞功能。从机制上看，这似乎有助于提升疫苗诱导的体液和细胞免疫应答。不过，临床研究给出的答案并不完全统一。
一项针对NSCLC患者的小型前瞻性研究发现，接受PD-1抑制剂治疗的患者在接种流感疫苗后，血清保护率（即血凝抑制抗体滴度≥1:40的患者比例）达到了78%，与健康对照组相当，且高于化疗组的约60%[2]。这意味着ICIs可能在一定程度上逆转了肿瘤相关的免疫抑制状态，从而改善了疫苗的应答效果。
然而，针对COVID-19疫苗的研究则呈现出更为复杂的局面。在一项纳入515例实体瘤患者的队列研究中，接受ICIs治疗的患者接种mRNA疫苗后，抗S蛋白IgG血清阳性率为87%，虽低于健康对照组的>95%，但明显优于接受化疗患者的约70%[3]。另有研究观察到，ICIs联合化疗患者的抗体滴度要低于单用ICIs的患者，提示联合方案可能会削弱整体的免疫应答[4]。
综合现有证据，ICIs治疗患者的疫苗免疫原性通常优于单纯化疗患者，但可能仍不及免疫功能正常人群。影响最终免疫应答的因素较多，主要包括肿瘤类型与分期、ICIs用药方案（单药或联合）、既往治疗线数以及所选择的疫苗类型。
如何把握疫苗接种时机，本质上是在追求免疫应答最大化与安全风险最小化之间的平衡。目前尚缺乏专门针对ICIs治疗患者开展的大规模随机对照试验，现有的推荐意见多源于专家共识与间接证据。
根据2023年发布的《肿瘤患者疫苗接种中国专家共识》，对于计划启动ICIs治疗的患者，若条件允许，建议在治疗开始前至少2周完成灭活疫苗的接种；而对于已经在接受ICIs治疗的患者，可在治疗周期的任意时间点接种灭活疫苗，无需为此中断当前的免疫治疗[5]。
对于使用CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）的患者，考虑到此类药物起效较快且irAEs风险相对较高，部分专家建议在接种后的短期内（48-72小时）加强监测。不过，这一建议目前还缺乏前瞻性研究的直接支持。
在实际临床工作中，流感疫苗应尽量赶在流感季到来前完成接种；COVID-19疫苗加强针则建议在上一剂接种或感染后3-6个月进行。对于正在接受ICIs治疗的患者，不必为了等待所谓的“最佳时间窗口”而推迟接种。
与灭活疫苗不同，减毒活疫苗（如带状疱疹活疫苗、麻疹-腮腺炎-风疹疫苗、黄热病疫苗）在ICIs治疗期间必须严格避免。其潜在的理论风险在于：被ICIs增强的T细胞功能可能导致体内减毒病原体发生不受控制的复制，进而引发严重感染。
由于目前尚无ICIs治疗期间接种减毒活疫苗的前瞻性安全性数据，这一禁忌主要基于免疫抑制人群的间接经验和理论推导。如果肿瘤患者确实需要接种减毒活疫苗，建议安排在ICIs治疗开始前至少4周完成，或者等到ICIs治疗结束后至少3-6个月再进行[5]。
值得一提的是，重组带状疱疹疫苗（Shingrix）属于灭活疫苗范畴，在ICIs治疗期间可以安全使用，这为临床上预防带状疱疹提供了一个可行的替代方案。
不同的肿瘤类型和ICIs治疗方案，可能会对疫苗接种策略产生一定影响。例如，血液系统恶性肿瘤患者（如淋巴瘤、多发性骨髓瘤）即便在接受ICIs治疗，其疫苗应答率依然显著低于实体瘤患者，这类人群可能需要考虑额外增加加强剂量，或采取被动免疫预防措施（如单克隆抗体）[4]。
对于接受过造血干细胞移植或CAR-T细胞治疗的患者，疫苗接种需遵循专门的移植后免疫重建指南，因为ICIs在这一特定人群中的影响数据极为有限。
在疫苗类型方面，目前的循证依据主要集中在流感疫苗和mRNA COVID-19疫苗上。肺炎球菌疫苗（PCV13/PPSV23）以及重组带状疱疹疫苗在ICIs治疗患者中的应用数据虽然不多，但尚未发现特殊的安全性信号。佐剂疫苗（如重组带状疱疹疫苗）在理论上可能因增强固有免疫而增加irAEs风险，但现有的临床观察并不支持这种担忧[2]。
综合现有证据，可以得出以下核心观点：在ICIs治疗期间接种灭活疫苗整体上是安全的，不会显著增加irAEs的风险；其免疫原性表现优于化疗患者，但可能略逊于健康人群；减毒活疫苗在此期间应严格禁用；接种时机无需刻意延后，但若条件允许，最好能在启动ICIs治疗前完成。
尽管如此，当前证据仍存在明显的局限性。首先，多数研究样本量偏小且以回顾性或前瞻性队列为主，缺乏高质量的随机对照试验。其次，各研究对irAEs的定义和监测标准不尽相同，可能导致真实风险被低估或高估。第三，针对不同ICIs方案（如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂及其联合方案）的安全性数据，尚未进行充分的分层比较。第四，长期随访数据依然匮乏，疫苗接种对肿瘤控制率和总生存期的具体影响尚不明确。
对临床医生而言，现阶段较为务实的策略是：在ICIs治疗期间积极推荐患者接种灭活疫苗，尤其是流感疫苗和COVID-19疫苗；接种前仔细评估患者的irAEs病史与当前免疫状态；接种后进行短期观察，但不常规调整原有的ICIs治疗方案；同时对减毒活疫苗保持高度警惕，优先选用灭活替代产品。
未来，我们期待看到更多大样本、前瞻性、以irAEs为主要终点的临床研究，以及针对不同ICIs方案和疫苗类型的头对头比较，从而进一步完善免疫治疗时代肿瘤患者的疫苗接种策略。
参考文献
[1] Chong CR, Park VJ, Cohen B, et al. Safety of inactivated influenza vaccine in cancer patients receiving immune checkpoint inhibitors. Clin Infect Dis. 2020;70(2):193-199.
[2] Bersanelli M, Buti S, Banna GL, et al. Impact of influenza syndrome and flu vaccine on the clinical outcomes of cancer patients during immunotherapy: a systematic review. Immunotherapy. 2020;12(2):105-115.
[3] Oosting SF, van der Veldt AAM, GeurtsvanKessel CH, et al. mRNA-1273 COVID-19 vaccination in patients receiving chemotherapy, immunotherapy, or chemoimmunotherapy for solid tumours: a prospective, multicentre, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2021;22(12):1681-1691.
[4] Addeo A, Shah PK, Bordry N, et al. Immunogenicity of SARS-CoV-2 messenger RNA vaccines in patients with cancer. Cancer Cell. 2021;39(8):1091-1098.e2.
[5] 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 肿瘤患者疫苗接种专家共识. 中国肿瘤临床. 2023;50(18):921-932.
范春香发布于 
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