随着乳腺癌生存率的稳步提升，越来越多的患者步入长期随访阶段。与此同时，化疗相关认知障碍（CRCI），也就是常说的“化疗脑”（chemobrain），正逐渐成为影响幸存者生活质量的一大困扰。数据显示，高达75%的乳腺癌患者在化疗期间报告不同程度的认知功能下降，约35%的患者在治疗结束后数月甚至数年仍持续存在症状[1]。但在日常诊疗中，这一现象往往被低估甚至忽略——患者的主诉有时会被简单归结为焦虑、抑郁或“想太多”。
不过，近年来的研究正在逐步扭转这种看法。从神经影像学、分子生物学到遗传学领域，不断积累的证据提示CRCI具有明确的生物学基础，其机制涉及氧化应激、神经炎症、突触可塑性改变、血脑屏障间接损伤以及脑网络连接异常等多个层面[2][3]。2025年发表的一项纵向MRI研究更是首次揭示了化疗期间脑胶质淋巴系统（glymphatic system）功能的动态变化与认知下降之间的关联[4]。
本文结合近年来的关键研究证据，对CRCI的生物学机制、临床特征、评估方法及潜在干预策略进行梳理，希望帮助临床医生建立更为科学的认知框架，从而更好地识别、解释并管理乳腺癌患者的认知相关主诉。
这不是"心理作用"：CRCI具有明确的神经生物学基础
长期以来，由于化疗药物（尤其是多柔比星）被认为难以穿越血脑屏障，CRCI是否客观存在一度受到质疑。然而，Eide和Feng于2020年发表的荟萃分析纳入了14项研究、511例接受多柔比星治疗的乳腺癌患者与306例健康对照，结果显示：化疗组在整体认知功能上显著低于对照组（g = -0.41，P < 0.001），其中执行功能（g = -0.25，P < 0.0001）、语言功能（g = -0.30，P < 0.0001）和记忆力（g = -0.12）均受到不同程度损害[5]。这意味着，即使药物不能直接进入中枢神经系统，间接神经毒性通路同样可以导致可测量的认知损伤。
在机制层面，Du等（2021）的综述系统阐述了多柔比星诱导CRCI的多条通路：DNA损伤、氧化应激、炎症反应、凋亡与自噬失调、神经递质水平改变、线粒体功能障碍、胶质细胞交互异常、神经发生抑制以及表观遗传因素[2]。这些机制并非孤立运作，而是相互交织、协同促进。值得注意的是，Liu等（2023）在Science Translational Medicine上发表的研究进一步揭示了关键分子靶点——化疗（多柔比星）可诱导神经元ryanodine受体2型（RyR2）的PKA磷酸化、氧化和亚硝基化，导致RyR2钙离子泄漏，进而引起脑葡萄糖代谢异常和神经认知功能障碍；而使用小分子Rycal药物S107或基因敲除RyR2 PKA磷酸化位点均可预防化疗脑的发生[6]。这一发现为CRCI的靶向干预提供了全新方向。
临床上常见的一个误区是将CRCI完全归因于患者的情绪问题。诚然，焦虑、抑郁和疲劳与认知功能下降之间存在密切关联，但现有证据表明二者更多是互为加重，而非单向因果关系。
Vega等（2022）在一项针对持续性CRCI患者的随机对照试验二次分析中发现，虽然情绪改善与主观认知功能改善存在相关性，但情绪变化并不能完全解释客观认知功能的变化[7]。该研究纳入了22例接受经皮尼古丁贴片或安慰剂治疗的持续性CRCI患者，结果显示情绪与主观认知之间存在显著关联，但客观认知测试的变化模式并不完全平行于情绪变化。这提示CRCI的病理生理机制可能独立于情绪障碍。因此，面对乳腺癌患者的认知主诉时，既不能简单归因为“想多了”，也不应忽视情绪筛查和管理的重要性。
Whittaker等（2022）的系统综述和荟萃分析进一步量化了这一问题的严重程度：纳入52项研究后，使用神经心理学测试评估的CRCI汇总患病率因评估工具和阈值不同而有所差异，但整体证据一致表明CRCI是乳腺癌化疗后常见且持续的问题[8]。该综述同时指出，自我报告和客观神经心理学测试之间的相关性并不总是很强，这提示主观认知抱怨可能反映了与客观测试不同的认知维度，两者应互为补充而非互相替代。
从影像到基因：客观评估工具正在丰富CRCI的认知维度
近年来，多模态神经影像学和遗传学研究为CRCI的客观评估提供了新的维度。Tong等（2020）采用磁共振波谱（MRS）和弥散张量成像（DTI）对乳腺癌化疗患者进行了纵向观察，发现化疗组（n=24）在双侧后扣带回、背侧丘脑、豆状核及侧脑室后角旁白质等多个脑区出现了N-乙酰天冬氨酸（NAA）浓度下降和部分各向异性（FA）值降低，提示神经元完整性和白质微结构均受到化疗影响[9]。
更为前沿的是，Zhou等（2025）在Human Brain Mapping上发表的前瞻性纵向研究首次探索了脑胶质淋巴系统在CRCI中的作用。该研究纳入126例接受新辅助化疗的乳腺癌患者，在基线、第一周期化疗后及化疗完成后三个时间点进行多参数脑MRI和神经心理学评估。研究采用四种MRI衍生指标评估胶质淋巴功能：脉络丛体积、血管周围间隙体积分数、自由水（FW）和DTI-ALPS指数。结果揭示了化疗期间胶质淋巴系统功能的显著动态变化及其与认知功能下降之间的关联[4]。这一发现不仅为CRCI的机制研究开辟了新方向，也为未来开发基于胶质淋巴功能的生物标志物和干预靶点提供了可能。
在遗传学层面，Hsiao等（2024）对353例乳腺癌幸存者的分析发现，APOE rs7412和BDNF rs6265多态性与自我报告的认知能力显著相关，提示遗传背景可能影响个体对CRCI的易感性[10]。Olowofela等（2025）则从炎症多基因风险评分（iPRS）的角度，在802例接受化疗的非转移性乳腺癌患者中探索了遗传性炎症倾向与CRCI及癌因性疲乏之间的关联[11]。上述研究共同指向一个方向：CRCI的发生和严重程度存在显著的个体差异，遗传因素可能是解释这种差异的重要维度。
尽管CRCI的机制研究取得了显著进展，但有效的干预策略仍十分有限。目前临床管理主要依赖认知康复训练、体育锻炼和心理社会支持等非药物干预。在药物干预方面，Juan等（2022）发表的一项随机、双盲、安慰剂对照试验（ChiCTR-INQ-17014181）带来了令人关注的结果：159例I-III期乳腺癌患者在辅助化疗期间接受益生菌或安慰剂（每日两次，每次三粒胶囊）干预，结果显示益生菌补充显著降低了CRCI的发生率，其机制可能与肠道菌群调节、代谢物变化及下游的突触保护和抗炎效应有关[12]。这一研究为CRCI的预防提供了基于肠-脑轴的新思路。
从临床实践角度看，对于乳腺癌化疗后出现认知主诉的患者，建议采取以下步骤：首先，使用经过验证的工具（如FACT-Cog）进行主观认知功能评估，同时排除可逆性原因（如甲状腺功能减退、维生素B12缺乏、睡眠障碍等）；其次，关注并管理共存的情绪障碍和疲劳；再次，鼓励患者参与认知康复训练和规律体育锻炼；最后，对于症状持续且影响日常功能的患者，可考虑转诊至神经心理学专科进行客观认知评估。
本文梳理了乳腺癌化疗相关认知障碍（CRCI）的现有证据，核心要点如下：
CRCI具有明确的生物学基础，不是“心理作用”。 荟萃分析证实，接受多柔比星治疗的乳腺癌患者在整体认知功能、执行功能、语言和记忆等多个维度均显著低于健康对照[5]。机制研究已揭示氧化应激、神经炎症、RyR2钙离子泄漏、线粒体功能障碍、神经发生抑制等多条通路参与CRCI的发生发展[2][6]。
情绪与认知互为影响，但不可混为一谈。 现有证据表明，虽然情绪改善与主观认知改善相关，但客观认知功能的变化不能完全由情绪变化解释[7]。临床医生应同时关注认知和情绪两个维度，而非将认知主诉简单归因于心理因素。
客观评估工具正在丰富CRCI的认知维度。 从MRS/DTI到胶质淋巴系统MRI指标，从APOE/BDNF基因多态性到炎症多基因风险评分，多模态评估手段正在帮助临床更全面地理解CRCI的个体差异和生物学基础[4][9][10][11]。
需要注意的是，当前证据仍存在明显局限。 首先，多数机制研究来自动物模型，向临床转化的路径尚不清晰；其次，CRCI的评估工具和诊断标准尚未统一，导致不同研究之间的患病率数据差异较大[8]；第三，现有干预研究样本量普遍较小，缺乏大规模、多中心的验证性试验；第四，长期随访数据有限，CRCI的远期自然病程仍不完全清楚。
总体而言，CRCI是一种具有明确生物学基础的化疗不良反应，其发生涉及多层次机制，且存在显著的个体差异。面对乳腺癌患者的认知主诉，应当认真对待、系统评估，而非简单归因于“想多了”。未来仍需更大样本、更长期随访的研究来验证潜在干预靶点的临床价值，并建立标准化的CRCI筛查-评估-干预临床路径。
参考文献
[1] Rovito MJ, Chauhan KM, Baig H. Chemobrain and Cancer Survivorship: A Scoping Review of the Literature. Cancer Med. 2025;14(21):e71383. doi: 10.1002/cam4.71383. PMID: 41223143.
[2] Du J, Zhang A, Li J, Liu X, Wu S, Wang B, Wang Y, Jia H. Doxorubicin-Induced Cognitive Impairment: The Mechanistic Insights. Front Oncol. 2021;11:673340. doi: 10.3389/fonc.2021.673340. PMID: 34055643.
[3] Leskinen S, Alsalek S, Galvez R, Ononogbu-Uche FC, Shah HA, Vojnic M, D'Amico RS. Chemotherapy-Related Cognitive Impairment and Changes in Neural Network Dynamics: A Systematic Review. Neurology. 2025;104(2):e210130. doi: 10.1212/WNL.0000000000210130. PMID: 39804577.
[4] Zhou X, Hu Y, Yang J, Huang Y, Lan H, Zheng J, Tang L, Zhang J, Chen J, Yin T, Liu D, Zhang J. Glymphatic, Structural, and Cognitive Changes During Breast Cancer Chemotherapy: A Longitudinal MRI Study. Hum Brain Mapp. 2025;46(13):e70334. doi: 10.1002/hbm.70334. PMID: 40883999.
[5] Eide S, Feng ZP. Doxorubicin chemotherapy-induced "chemo-brain": Meta-analysis. Eur J Pharmacol. 2020;881:173078. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173078. PMID: 32505665.
[6] Liu Y, Reiken S, Dridi H, Yuan Q, Mohammad KS, Trivedi T, et al. Targeting ryanodine receptor type 2 to mitigate chemotherapy-induced neurocognitive impairments in mice. Sci Transl Med. 2023;15(715):eadf8977. doi: 10.1126/scitranslmed.adf8977. PMID: 37756377.
[7] Vega JN, Albert KM, Mayer IA, Taylor WD, Newhouse PA. Subjective cognition and mood in persistent chemotherapy-related cognitive impairment. J Cancer Surviv. 2022;16(3):614-623. doi: 10.1007/s11764-021-01055-1. PMID: 33973154.
[8] Whittaker AL, George RP, O'Malley L. Prevalence of cognitive impairment following chemotherapy treatment for breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2022;12(1):2135. doi: 10.1038/s41598-022-05682-1. PMID: 35136066.
陈永智发布于 1小时前
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