小细胞肺癌（SCLC）侵袭性强、预后极差，约占所有肺癌的15%。过去三十余年里，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线标准治疗始终停留在含铂双药化疗阶段，中位总生存期（OS）长期徘徊在10个月左右。近年来，免疫检查点抑制剂的引入打破了这一僵局，PD-L1抑制剂联合化疗已确立为ES-SCLC一线治疗的新标准。然而，生存获益的背后，免疫相关不良事件（irAE）的管理挑战同样不容忽视——它直接决定了患者能否顺利完成足疗程治疗，进而实现真正的长期生存。
阿得贝利单抗（Adebrelimab，SHR-1316）是我国自主研发的PD-L1抑制剂，其联合化疗一线治疗ES-SCLC的CAPSTONE-1研究已取得阳性结果。临床实践中，疗效与安全性从来不是割裂的两个维度，良好的安全性管理是持续治疗的前提。本文将围绕阿得贝利单抗的安全性特征、irAE管理策略及其对长期获益的支撑作用进行系统梳理。
一、CAPSTONE-1研究：疗效与安全性的双重验证
CAPSTONE-1是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，共纳入462例既往未接受过系统治疗的ES-SCLC患者。受试者按1:1随机分配，接受阿得贝利单抗（20 mg/kg，每3周一次）或安慰剂联合卡铂+依托泊苷化疗4-6个周期，随后以阿得贝利单抗或安慰剂维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性[1]。
结果显示，阿得贝利单抗组的中位OS达到15.3个月（95%CI：13.2-17.5），显著优于安慰剂组的12.8个月（95%CI：11.3-13.7），HR为0.72（95%CI：0.58-0.90，P=0.0017）[1]。这一生存获益幅度在同类PD-L1抑制剂中表现突出，且各预设亚组的获益趋势保持一致。
安全性方面，阿得贝利单抗组与安慰剂组的治疗相关不良事件（TRAE）总体发生率分别为95.7%和94.8%，3级及以上TRAE发生率分别为85.7%和84.9%，两组差异甚微[1]。这意味着，在标准化疗基础上加入阿得贝利单抗并未明显加重整体毒性负担。进一步来看，阿得贝利单抗组任意级别irAE发生率为42.4%，3级及以上irAE发生率为11.7%[1]。上述安全性特征为后续的临床管理提供了重要依据。
深入分析CAPSTONE-1研究中阿得贝利单抗的irAE谱系，可以发现几个关键特征。
从发生率来看，最常见的irAE依次为甲状腺功能减退（15.2%）、皮疹（8.2%）、甲状腺功能亢进（6.9%）、免疫相关性肺炎（6.1%）和免疫相关性肝炎（4.8%）[1]。在3级及以上irAE中，免疫相关性肺炎发生率为2.2%，免疫相关性肝炎为1.3%，其余类型均低于1%[1]。这些数据表明，阿得贝利单抗引发的irAE以轻中度为主，重度事件相对少见。
从临床管理角度审视，甲状腺功能异常虽最为常见，但通常易于识别，通过甲状腺激素替代或抗甲状腺药物即可有效控制，极少导致治疗中断。皮疹多为1-2级，局部使用糖皮质激素多能缓解。真正需要高度警惕的是免疫相关性肺炎和免疫相关性肝炎，尽管发生率不高，但一旦进展可能直接影响治疗的连续性。
值得注意的是，与同类药物的横向比较显示，阿得贝利单抗的irAE谱系与阿替利珠单抗、度伐利尤单抗在ES-SCLC中的安全性数据总体一致，未观察到新的安全性信号[1]。这为临床医生提供了一套可预期的管理框架。
irAE的预后高度依赖于早期识别与及时干预。对于接受阿得贝利单抗治疗的ES-SCLC患者，建议建立系统化的监测体系。
免疫相关性肺炎是SCLC免疫治疗中需重点关注的irAE。由于SCLC患者常合并肺部基础疾病、既往胸部放疗史或吸烟相关肺损伤，这些因素不仅可能增加肺炎风险，还会干扰早期识别。临床实践中，应在每个治疗周期前常规筛查新发或加重的咳嗽、胸闷及呼吸困难等症状，并定期进行影像学评估。一旦怀疑免疫相关性肺炎，需根据CTCAE分级采取相应措施：1级可继续免疫治疗并密切监测；2级需暂停治疗并启动糖皮质激素（泼尼松1-2 mg/kg/d）；3-4级则需永久停用免疫治疗并给予大剂量糖皮质激素冲击[2]。
免疫相关性肝炎的管理同样遵循分级原则。治疗期间应每个周期监测肝功能指标（ALT、AST、总胆红素）。1级（ALT/AST<3倍正常上限）可继续治疗并加强监测；2级（3-5倍正常上限）需暂停治疗并启动糖皮质激素；3-4级需永久停药并积极干预[2]。
内分泌irAE（如甲状腺功能异常、肾上腺功能不全等）通常无需暂停免疫治疗，但应及时启动激素替代。建议在每个治疗周期前检测甲状腺功能，一旦发现异常尽早干预，避免因症状隐匿进展而影响后续治疗[2]。
安全性管理对长期获益的支撑作用主要体现在以下几个层面。
第一，保障治疗连续性。 CAPSTONE-1研究中，阿得贝利单抗组因TRAE导致治疗中断的比例为5.6%，而因irAE导致停药的比例仅为2.2%[1]。较低的停药率意味着绝大多数患者能够完成足疗程治疗，从而最大化免疫治疗的生存获益。规范的irAE管理正是维持这种连续性的核心保障。
第二，维持患者生活质量。 ES-SCLC患者本身疾病负担重、预后较差，治疗目标不仅是延长生存，还包括维持可接受的生活质量。通过主动监测和早期干预，可以避免严重不良事件对体能状态的过度消耗，使患者在生存延长的同时保持相对良好的日常功能。
第三，避免不必要的不良事件相关死亡。 CAPSTONE-1研究中，阿得贝利单抗组治疗相关死亡事件发生率为1.7%，与安慰剂组的1.3%相当[1]。这提示在规范管理下，加入免疫治疗并未显著增加致命性不良事件的风险。
第四，为后续治疗保留机会。 良好的安全性管理能让患者以较好的体能状态完成一线治疗，为后续线数争取更多可能。对于ES-SCLC这一治疗选择有限的瘤种而言，每一次治疗机会都弥足珍贵。
基于现有证据，阿得贝利单抗在ES-SCLC中的安全性管理可归纳为以下要点：
基线评估不可或缺。 治疗开始前应全面评估患者的体能状态、器官功能（尤其是肺、肝及甲状腺功能）、自身免疫性疾病史及既往治疗史，提前识别irAE高危人群。
主动监测优于被动应对。 建议建立固定的监测周期（每3周一次，与治疗同步），内容涵盖临床症状问诊、体格检查和实验室检查（血常规、肝肾功能、甲状腺功能、心肌酶谱等）。针对SCLC患者，还需特别关注呼吸系统症状的动态变化。
患者教育是安全管理的第一道防线。 应充分告知患者irAE的常见表现及报告时机，鼓励其在出现任何新发症状时及时就医，而非自行判断或等待观望。
多学科协作提升管理质量。 面对复杂或难治性irAE，应及时邀请内分泌科、呼吸科、消化科、皮肤科等相关专科介入，形成多学科协作的管理模式。
CAPSTONE-1研究提示，阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC可显著延长患者总生存期，中位OS达到15.3个月，HR为0.72。与此同时，该方案展现出良好的安全性特征：3级及以上irAE发生率仅为11.7%，因irAE导致停药的比例低至2.2%，且未出现新的安全性信号。
上述结果表明，阿得贝利单抗在ES-SCLC中的安全性是可管理、可预期的。对临床医生而言，irAE管理不应被视为免疫治疗的障碍，而是保障治疗连续性、最大化生存获益的关键环节。通过基线评估、主动监测、早期识别、分级干预及患者教育，能够将irAE控制在合理范围内，使更多ES-SCLC患者获得持续、稳定的生存改善。
需要指出的是，CAPSTONE-1研究的安全性数据来源于严格筛选的临床试验人群。真实世界中，ES-SCLC患者往往合并症更多、体能状态更复杂，irAE的实际发生率与严重程度可能存在差异。未来仍需借助真实世界研究和更长周期的随访数据，进一步验证阿得贝利单抗在广泛人群中的安全性表现，并持续优化管理策略。此外，关于irAE的生物标志物预测以及免疫抑制治疗对远期疗效的影响等问题，仍有待深入探索。
参考文献
[1] Wang J, Zhou C, Yao W, et al. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(6):739-747.
[2] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Management of Immunotherapy-Related Toxicities. Version 1.2024.
庞慧发布于 
收藏专家
