醋酸阿比特龙联合泼尼松是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的一线标准方案之一，为众多患者带来了明确的生存获益。但临床上几乎无法回避的现实是，绝大多数患者最终都会走向阿比特龙耐药。一旦耐药发生，后续如何排兵布阵，不仅决定着患者的生存期与生活质量，也是泌尿肿瘤科医生日常诊疗中必须直面的核心挑战。
近年来，随着新型内分泌药物、靶向治疗、化疗及核素治疗的持续迭代，阿比特龙耐药后的应对策略早已不再单一。从恩扎卢胺的序贯尝试，到PARP抑制剂在HRR突变人群中的精准突破，再到瑞维鲁胺等国产创新药的临床探索，以及多西他赛、卡巴他赛等传统化疗方案的不断优化，临床医生的“武器库”正日益充实。
本文将结合最新临床研究证据与指南推荐，系统梳理阿比特龙耐药后的可选治疗路径，重点解析不同策略的适用人群、疗效数据及安全性特征，以期为临床决策提供一份基于循证的参考框架。
一、阿比特龙耐药后，mCRPC治疗已进入多线序贯时代
醋酸阿比特龙通过不可逆抑制CYP17A1酶，全面阻断睾丸、肾上腺及肿瘤组织内的雄激素合成，奠定了其在mCRPC治疗中的基石地位。然而，耐药的发生往往涉及多种复杂机制，包括雄激素受体（AR）基因扩增、AR突变（如AR-V7剪接变异体）、糖皮质激素受体旁路激活以及神经内分泌分化等[1]。厘清这些耐药机制，是后续制定个体化治疗方案的重要前提。
目前来看，阿比特龙耐药后的治疗手段大致涵盖以下几类：换用另一种新型内分泌药物（如恩扎卢胺）、启动化疗（多西他赛或卡巴他赛）、应用PARP抑制剂（针对HRR突变人群）、采用放射性核素治疗（镭-223，适用于骨转移为主的患者），以及参与免疫治疗或临床试验。2024年NCCN前列腺癌指南也明确建议，mCRPC患者的后续治疗需综合既往用药史、基因检测结果、症状负荷及个人意愿进行个体化决策[2]。
值得注意的是，阿比特龙耐药后直接序贯恩扎卢胺的临床获益相对有限。多项真实世界研究与前瞻性数据均提示，当两种作用于同一通路的抑制剂序贯使用时，二线药物的PSA应答率和无进展生存期往往显著逊色于一线应用时的表现。因此，若计划在阿比特龙耐药后继续尝试新型内分泌药物，必须充分评估交叉耐药的潜在风险。
作为第二代AR抑制剂，恩扎卢胺在mCRPC中的生存获益已有充分的循证支持。AFFIRM研究证实，在多西他赛经治的mCRPC患者中，恩扎卢胺较安慰剂显著延长了总生存期（中位OS 18.4个月 vs 13.6个月，HR 0.63，P<0.001）[3]。随后的PREVAIL研究进一步确立了其在化疗初治mCRPC人群中的治疗地位。
不过，专门针对阿比特龙经治后序贯恩扎卢胺的数据依然偏少。一项多中心回顾性研究显示，此类患者接受恩扎卢胺治疗后，PSA应答率（≥50%下降）仅约为20%-25%，中位影像学无进展生存期（rPFS）约为3-4个月。这一表现明显不及恩扎卢胺在未经阿比特龙治疗人群中的疗效，印证了两者间存在较为显著的交叉耐药。
在实际临床场景中，如果患者阿比特龙耐药后PSA进展较为缓慢、症状负荷较轻且难以耐受化疗，恩扎卢胺序贯仍不失为一个备选方案。但务必向患者客观说明疗效可能受限，并在治疗期间密切监测反应。此外，对于检测出AR-V7阳性的患者，恩扎卢胺与阿比特龙的疗效均会大打折扣，此时应优先考虑转向化疗，而非继续在AR信号通路上做文章。
当阿比特龙耐药伴随疾病快速进展、高症状负荷或出现内脏转移时，多西他赛化疗依然是指南首推的标准方案。TAX327研究早已奠定多西他赛在mCRPC中的一线地位，而FIRSTANA研究则对比了多西他赛与卡巴他赛在化疗初治患者中的表现，结果显示两者的OS相当[4]。
阿比特龙耐药后换用多西他赛的疗效，已在多项研究中得到印证。一项整合多中心数据的分析显示，这部分患者接受多西他赛治疗后，中位OS约为15-18个月，PSA应答率约为40%-50%。更有意义的是，阿比特龙耐药似乎并未对多西他赛的疗效产生明显削弱。这与恩扎卢胺序贯的情形形成了鲜明对比，说明化疗与新型内分泌药物之间并不存在完全的交叉耐药。
作为新一代紫杉类药物，卡巴他赛则为多西他赛经治患者提供了新的生存希望。CARD研究是一项关键的随机对照试验，旨在比较卡巴他赛与另一种AR信号通路抑制剂（阿比特龙或恩扎卢胺）在既往接受过多西他赛和一种AR抑制剂治疗患者中的疗效。结果表明，卡巴他赛组的中位rPFS显著优于AR抑制剂组（8.0个月 vs 3.7个月，HR 0.54，P<0.001），OS同样获得显著延长（13.6个月 vs 11.0个月，HR 0.64，P=0.008）[5]。该研究为阿比特龙和多西他赛双重耐药后的临床决策提供了坚实依据。
在携带同源重组修复（HRR）基因突变的mCRPC患者中，PARP抑制剂实现了突破性进展，也为阿比特龙耐药后的精准治疗打开了新窗口。
PROfound研究是该领域的标志性试验，入组了既往接受新型内分泌药物（阿比特龙或恩扎卢胺）治疗后进展且携带至少一种HRR基因突变（如BRCA1/2、ATM等）的mCRPC患者。数据显示，奥拉帕利相比由医生选择的另一种新型内分泌药物，显著延长了BRCA1/2-ATM突变亚组患者的rPFS（7.4个月 vs 3.6个月，HR 0.34，P<0.001）和OS（19.1个月 vs 14.7个月，HR 0.69，P=0.02）[6]。
凭借上述结果，奥拉帕利已相继获得FDA和NMPA批准用于HRR突变mCRPC的治疗。这意味着，对于阿比特龙耐药后的患者，常规开展HRR基因检测（涵盖BRCA1/2、ATM等）已成为筛选PARP抑制剂潜在获益者的必要步骤。与此同时，尼拉帕利、卢卡帕利等其他PARP抑制剂也在mCRPC领域展开了积极探索，进一步拓宽了治疗选择。
需要客观看待的是，PARP抑制剂的临床获益目前主要集中在BRCA2突变人群中，其他HRR基因突变的获益幅度尚存差异。此外，PARP抑制剂联合新型内分泌药物（如奥拉帕利联合阿比特龙）的治疗模式正处于探索阶段，未来有望进一步扩大获益群体。
瑞维鲁胺是我国自主研发的新型AR抑制剂，此前已在高瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）中展现出强劲实力。CHART研究证实，瑞维鲁胺联合ADT可显著改善高瘤负荷mHSPC患者的rPFS和OS，相关成果已发表于《柳叶刀·肿瘤学》[7]。
而在mCRPC领域，瑞维鲁胺的相关临床研究正在稳步推进。考虑到其分子结构有别于恩扎卢胺和阿帕他胺，理论上可能对部分AR突变仍具活性，这为阿比特龙耐药后的mCRPC患者提供了一种潜在思路。不过，目前尚缺乏瑞维鲁胺在阿比特龙经治mCRPC人群中的前瞻性随机对照数据，其确切疗效与安全性仍有待进一步验证。
从临床实践角度出发，若患者在阿比特龙耐药后倾向于尝试新型内分泌治疗，瑞维鲁胺可作为考量选项之一。但在充分知情同意的前提下，仍应优先推荐患者参加临床试验，或选择现有循证证据更为充分的标准治疗方案。
总体而言，阿比特龙耐药后的mCRPC治疗已步入多线序贯与精准分层并重的阶段。结合现有证据，核心路径可作如下归纳：对于症状负荷重、疾病进展快的患者，多西他赛化疗仍是首选，其疗效通常不会因阿比特龙耐药而大幅衰减；若患者对多西他赛和阿比特龙均已耐药，CARD研究提示卡巴他赛相比换用另一种AR抑制剂能带来更优的rPFS和OS获益；对于携带HRR基因突变（尤其是BRCA2突变）的人群，PARP抑制剂（如奥拉帕利）开辟了精准治疗通道，其rPFS和OS均显著优于序贯另一种AR抑制剂；至于恩扎卢胺的序贯使用，虽在特定情况下可行，但受制于交叉耐药，整体获益有限，需谨慎权衡。
当前证据体系的局限同样不容忽视：阿比特龙耐药后各治疗策略间仍缺乏头对头比较研究；瑞维鲁胺等国产新药在该人群中的前瞻性数据尚待积累；PARP抑制剂在非BRCA突变人群中的价值需进一步明确；而最佳的全身治疗序贯顺序，也有赖于未来随机对照研究的解答。
面对阿比特龙耐药，临床决策需统筹考量患者既往用药史、基因图谱、症状负荷、内脏转移状态及个人意愿。展望未来，依托生物标志物驱动的精准分层、联合治疗模式的优化，以及PSMA靶向核素治疗、双特异性抗体等新疗法的持续推进，阿比特龙耐药后的治疗格局有望进一步完善，从而切实改善mCRPC患者的长期预后。
参考文献
[1] Watson PA, Arora VK, Sawyers CL. Emerging mechanisms of resistance to androgen receptor inhibitors in prostate cancer. Nat Rev Cancer. 2015;15(12):701-711.
[2] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Prostate Cancer. Version 4.2024.
[3] Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med. 2012;367(13):1187-1197.
[4] Oudard S, Fizazi K, Sengeløv L, et al. Cabazitaxel versus docetaxel as first-line therapy for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a randomized phase III trial—FIRSTANA. J Clin Oncol. 2017;35(28):3189-3197.
[5] de Wit R, de Bono J, Sternberg CN, et al. Cabazitaxel versus abiraterone or enzalutamide in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2019;381(26):2506-2518.
[6] de Bono J, Mateo J, Fizazi K, et al. Olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2020;382(22):2091-2102.
[7] Gu W, Han W, Luo H, et al. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1249-1260.
徐勇发布于 1小时前
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