乳腺癌是老年女性最常见的恶性肿瘤之一。随着人口老龄化进程加速，这一群体的占比持续攀升。然而，老年患者在临床研究中长期面临代表性不足的问题——多数关键性试验将年龄上限设定为65岁或70岁，使得针对该人群的治疗决策往往只能依赖年轻患者数据的外推。对于激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已是标准方案，但老年患者能否获得同等疗效、是否会承受更多安全性风险，始终是临床关注的核心问题。
达尔西利（Dalpiciclib）作为中国自主研发的CDK4/6抑制剂，其关键性III期DAWNA-1和DAWNA-2研究已证实了联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的确切疗效。值得关注的是，这两项研究均未设置年龄上限，纳入了相当比例的老年患者，为解答上述疑问提供了宝贵的直接证据。
本文将基于DAWNA系列研究的年龄亚组分析，梳理达尔西利在老年乳腺癌患者中的疗效与安全性数据，探讨其在老年人群中能否真正实现“疗效不打折、安全性可管理”的临床目标。
DAWNA-1研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估达尔西利联合氟维司群用于既往内分泌治疗进展后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效与安全性。该研究共入组361例患者，按2:1的比例随机分配至达尔西利+氟维司群组或安慰剂+氟维司群组[1]。
在年龄亚组分析中，研究者将患者划分为<65岁组和≥65岁组。结果显示，在≥65岁老年亚组中，达尔西利联合氟维司群较安慰剂联合氟维司群显著改善了研究者评估的无进展生存期（PFS）。从全人群数据来看，达尔西利组的中位PFS达到15.7个月，显著优于安慰剂组的7.2个月（HR 0.42，95%CI 0.31-0.58，P<0.001）[1]。进一步分析发现，≥65岁患者与<65岁患者的PFS获益趋势保持一致，未观察到年龄与疗效之间存在显著的交互作用。这提示老年患者同样能够从达尔西利联合方案中获得具有临床意义的PFS改善。
值得注意的是，DAWNA-1研究允许纳入既往接受过挽救化疗的患者。这一设计更贴近真实世界中老年乳腺癌患者的实际治疗路径，也增强了亚组分析结果对日常临床实践的指导价值。
DAWNA-2研究进一步将达尔西利的应用场景拓展至了一线治疗。这项III期随机对照试验评估了达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的疗效与安全性，共入组456例患者[2]。
在全人群中，达尔西利联合芳香化酶抑制剂（AI）组的中位PFS达到了30.6个月，显著优于安慰剂联合AI组的18.2个月（HR 0.51，95%CI 0.38-0.69，P<0.001）[2]。年龄亚组分析同样显示，≥65岁老年患者的PFS获益趋势与年轻患者一致，各年龄亚组间的HR值未出现方向性差异。
这意味着，对于初诊即无法手术或术后远期复发的老年HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，达尔西利联合AI方案可作为初始治疗的重要选择，且这种PFS获益并不会因年龄增长而衰减。
CDK4/6抑制剂在老年患者中的安全性表现，往往是影响临床决策的关键因素。综合DAWNA-1和DAWNA-2研究的数据来看，达尔西利在老年患者中的不良事件谱与整体人群基本一致，但部分不良事件（AE）的发生率仍需引起重视。
在DAWNA-1研究中，全人群最常见的≥3级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（84.2%）和白细胞减少（62.1%），符合CDK4/6抑制剂类药物的已知安全性特征[1]。年龄亚组分析提示，≥65岁患者中≥3级中性粒细胞减少的发生率与<65岁患者相当或略高，但并未观察到发热性中性粒细胞减少症发生率因此显著增加。临床上通过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的支持治疗，通常可以有效管理这一不良反应。
DAWNA-2研究的安全性数据呈现出相似的模式。全人群中，达尔西利组≥3级中性粒细胞减少发生率为64.6%，≥3级白细胞减少发生率为34.2%[2]。老年亚组中血液学毒性的发生趋势与全人群一致；在非血液学毒性方面，腹泻、疲劳等常见AE在老年患者中也未见显著超额发生。
不过需要指出的是，DAWNA系列研究入组的老年患者整体体能状态较好（ECOG PS 0-1）。对于那些合并多种基础疾病或功能状态较差的高龄患者，达尔西利的安全性表现仍有待更多真实世界研究加以补充验证。
老年乳腺癌治疗中的CDK4/6抑制剂选择：达尔西利的定位
目前全球范围内获批的CDK4/6抑制剂包括哌柏西利、瑞博西利、阿贝西利和达尔西利。不同药物在老年患者群体中的循证基础存在一定差异。
结合现有数据，达尔西利在老年乳腺癌患者中的应用优势主要体现在以下几个方面：其一，DAWNA-1和DAWNA-2研究均未设置年龄上限，老年患者的入组比例相对较高，使得亚组分析结果具备较好的统计稳定性；其二，两项研究均在中国人群中开展，所得出的疗效与安全性数据对中国老年乳腺癌患者具有直接的参考价值；其三，达尔西利的血液学毒性以中性粒细胞减少为主，可通过常规监测及G-CSF支持进行有效干预，且发热性中性粒细胞减少症发生率较低，提示该不良反应在临床实践中总体可控。
在非血液学毒性方面，达尔西利引起的腹泻、肝功能异常等AE发生率相对平稳。考虑到老年患者常需合并使用多种药物，其相对较低的药物相互作用风险具有一定临床意义。但必须强调的是，目前尚缺乏达尔西利与其他CDK4/6抑制剂在老年人群中的头对头比较研究，对不同药物优劣的判断仍需谨慎对待。
尽管DAWNA系列研究的年龄亚组分析为达尔西利在老年乳腺癌中的应用提供了重要依据，但现有证据仍存在若干局限。
首先，这两项研究并非专门针对老年患者设计，年龄亚组分析多为事后分析或预设亚组分析，统计效能相对有限。其次，入组的老年患者中，≥70岁甚至≥75岁的高龄人群占比较低，导致针对更高龄群体的疗效与安全性数据不够充分。第三，研究排除了ECOG PS≥2的患者，而在真实世界中，相当一部分老年乳腺癌患者伴有功能状态下降或多种慢性疾病共存，达尔西利在这类人群中的风险-获益比，尚需真实世界研究或专门设计的老年肿瘤学临床试验来进一步明确。
此外，关于老年患者的功能评估、合并用药管理、治疗依从性以及生活质量变化等维度，现有研究涉及较少。未来的临床研究应考虑纳入老年综合评估（CGA）工具，系统评价CDK4/6抑制剂对老年患者功能状态和生活质量的实际影响，从而为个体化治疗提供更全面的决策依据。
综合DAWNA-1和DAWNA-2研究的年龄亚组分析可以看出，达尔西利联合内分泌治疗在≥65岁HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中带来的PFS获益与年轻患者相当，疗效并未因年龄增长而打折扣。安全性方面，老年患者的不良事件谱与全人群保持一致，主要表现为中性粒细胞减少，可通过常规监测和G-CSF支持进行有效管理，且发热性中性粒细胞减少症发生率较低；非血液学毒性在老年亚组中也未呈现显著超额。
从临床实践的角度出发，现有证据支持将达尔西利联合内分泌治疗作为≥65岁、ECOG PS 0-1的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的合理选择，适用于一线及后线治疗场景。在实际用药过程中，应注重血常规的常规监测并及时处理中性粒细胞减少，同时兼顾老年患者的合并用药情况及整体功能状态。
当然，当前证据主要来源于III期临床试验的亚组分析，≥70岁及以上高龄患者的数据依然有限，合并多种基础疾病或体能状态较差的患者尚未被充分代表。未来仍需依托专门针对老年乳腺癌人群的前瞻性研究和真实世界数据，进一步厘清达尔西利在这一特殊群体中的风险-获益特征，推动更加精准的个体化治疗。
参考文献
[1] Xu B, Zhang Q, Zhang P, et al. Dalpiciclib plus fulvestrant in HR+/HER2− advanced breast cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial (DAWNA-1). Nature Medicine. 2021;27(11):1904-1909.
[2] Zhang P, Zhang Q, Tong Z, et al. Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole versus placebo plus letrozole or anastrozole as first-line treatment in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (DAWNA-2): a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2023;24(6):646-657.
薛纯发布于 
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