HER2阳性乳腺癌约占所有转移性乳腺癌的15%-20%，其中35%-50%的患者在病程中会发生脑转移，显著推高了致残率与死亡率。长期以来，受限于血脑屏障（BBB）的阻碍，大分子单克隆抗体难以在颅内发挥理想疗效，脑转移的治疗高度依赖局部放疗。不过，近年来小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与抗体药物偶联物（ADC）相继问世，正在打破这一僵局。
以图卡替尼、吡咯替尼和奈拉替尼为代表的TKI，凭借小分子优势能够穿透BBB，在HER2CLIMB和PERMEATE等关键研究中展现出亮眼的颅内活性。与此同时，以德曲妥珠单抗为代表的新一代ADC，尽管分子量远超TKI，却在TUXEDO-1、DEBBRAH及DESTINY-Breast12等一系列前瞻性研究中交出了令人瞩目的颅内缓解数据，甚至对活动性脑转移也表现出可观的疗效。
本文将基于当前最高等级证据，系统梳理TKI与ADC在HER2阳性乳腺癌脑转移中的颅内疗效、机制差异及临床定位，探讨这两类药物究竟是“正面竞争”还是“序贯互补”，以期为临床决策提供循证参考。
TKI用于脑转移治疗的理论基础，主要源于其小分子理化特性。与分子量约148 kDa的单克隆抗体不同，TKI的分子量通常仅为400-600 Da，亲脂性较高且蛋白结合率较低，理论上可通过被动扩散方式穿透完整的BBB[1]。目前，NCCN指南推荐拉帕替尼、奈拉替尼和图卡替尼联合方案用于HER2阳性乳腺癌脑转移的系统治疗[1]。
HER2CLIMB试验是迄今评估TKI颅内疗效的最高等级随机对照研究。这项III期试验将612例经治HER2阳性转移性乳腺癌患者按2:1随机分配至图卡替尼组或安慰剂组，两组均联合曲妥珠单抗和卡培他滨。在291例基线存在脑转移的患者中，图卡替尼组的中位CNS-PFS达到9.9个月，而对照组仅为4.2个月（HR 0.32；95% CI 0.22–0.48；P < 0.0001），意味着颅内进展或死亡风险降低了68%[2]。对于具有可测量颅内病灶的患者，图卡替尼组的颅内客观缓解率（ORR-IC）为47.3%（95% CI 33.7%–61.2%），中位CNS-PFS为9.5个月[2]。基于上述结果，图卡替尼联合方案成为当时HER2阳性乳腺癌活动性脑转移的标准系统治疗选择。
吡咯替尼是我国自主研发的不可逆pan-ErbB TKI。PERMEATE试验是一项多中心、单臂、双队列II期研究，专门评估了吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中的颅内活性[3]。结果显示，在放疗初治的脑转移患者（队列A，n=59）中，确认的颅内ORR高达74.6%（95% CI 61.6%–85.0%），中位PFS为11.3个月（95% CI 7.7–14.6）；而在放疗后进展的患者（队列B，n=19）中，颅内ORR降至42.1%（95% CI 20.3%–66.5%），中位PFS为5.6个月[3]。这提示吡咯替尼在放疗初治人群中具有突出的颅内活性，但面对放疗后进展的患者，疗效会有所减弱。
由于大分子抗体骨架理论上难以穿透完整BBB，ADC的颅内活性曾长期受到质疑。然而，德曲妥珠单抗的临床数据打破了这一固有认知。该药由曲妥珠单抗、可裂解四肽连接子以及拓扑异构酶I抑制剂载荷（DXd）组成。其独特的“旁观者效应”被认为是实现颅内活性的关键机制之一：即便仅有少量ADC进入中枢神经系统，释放出的膜渗透性载荷也能杀伤周围HER2低表达甚至不表达的肿瘤细胞。
TUXEDO-1是一项前瞻性、单臂II期试验，共纳入15例HER2阳性乳腺癌活动性脑转移患者（新诊断未治疗或局部治疗后进展），接受德曲妥珠单抗5.4 mg/kg Q3W治疗[4]。其主要终点颅内ORR达到73.3%（11/15），其中2例（13.3%）获得颅内完全缓解（CR），9例（60%）达到颅内部分缓解（PR）。最终分析显示，在中位随访26.5个月时，中位PFS长达21个月（95% CI 13.3–未达到），中位OS尚未达到[5]。这样的PFS数据在脑转移人群中相当罕见。
DESTINY-Breast12则是迄今规模最大的前瞻性德曲妥珠单抗脑转移研究，纳入了263例基线存在稳定或活动性脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者[6]。在脑转移队列中，12个月PFS率为61.6%，CNS 12个月PFS率为58.9%；活动性脑转移亚组的颅内ORR为59.6%。值得注意的是，该研究还同步纳入了241例无脑转移患者，两组安全性特征一致，并未发现新的CNS特异性安全信号[6]。
一项涵盖TUXEDO-1、DEBBRAH及DFCI/Duke/MDACC回顾性队列的患者水平汇总分析显示，37例可评估的活动性脑转移患者在接受德曲妥珠单抗治疗后，颅内ORR（RANO-BM标准）为62.2%[7]。此外，2024年发表的一项系统综述与荟萃分析汇总了10项研究、319例患者的数据，报告德曲妥珠单抗的颅内ORR为61%（95% CI 54%–69%），中位PFS为15个月（95% CI 13.9–16.1个月）[8]。
单从数值上看，德曲妥珠单抗的颅内ORR（约60%-73%）、吡咯替尼在放疗初治人群中的74.6%以及图卡替尼的47.3%似乎各有高低。但直接横向比较存在明显的方法学障碍：各研究的入组人群、既往治疗线数、脑转移状态定义（活动性与稳定性、放疗初治与放疗后进展）以及颅内疗效评估标准（RECIST 1.1与RANO-BM）均不一致。
从作用机制来看，TKI与ADC实现颅内疗效的路径截然不同。TKI主要依赖被动扩散穿透BBB，其颅内浓度受制于药物外排转运体（如P-gp和BCRP）的表达水平。图卡替尼在设计上降低了对P-gp的亲和力，这被认为是其颅内活性优于拉帕替尼的重要原因[1]。而吡咯替尼作为不可逆pan-ErbB抑制剂，可同时抑制HER2、EGFR和HER4，理论上能更全面地阻断HER2信号通路的代偿性激活。
相比之下，ADC的颅内递送可能更多依赖于脑转移灶对BBB完整性的破坏。当脑转移瘤直径超过0.5 mm时，BBB的超微结构即会出现异常，包括内皮细胞间紧密连接蛋白表达下降和周细胞覆盖减少，这为ADC的被动渗漏提供了条件[1]。此外，德曲妥珠单抗的高药物-抗体比（DAR≈8）及膜渗透性载荷，使其在有限的颅内分布下依然能产生显著的抗肿瘤效应。
从临床实践角度看，两类药物或许并非“非此即彼”的竞争关系。一项2025年发表的回顾性研究分析了15例吡咯替尼治疗进展后接受德曲妥珠单抗治疗的HER2阳性脑转移患者，中位CNS-PFS为7.4个月（95% CI 6.1–8.8），颅内ORR为33.3%[9]。这提示TKI与ADC之间可能存在一定的序贯价值，但经TKI治疗后的ADC颅内疗效似乎不及ADC初治人群，可能与交叉耐药或更重的肿瘤负荷有关。
除疗效外，安全性同样是决定药物能否广泛用于脑转移患者的核心因素。TKI类药物的常见不良事件包括腹泻、手足综合征和肝功能异常。在HER2CLIMB试验中，图卡替尼组3级及以上不良事件发生率为55%，主要为腹泻（12.9%）和掌跖红肿感觉异常（10.1%）[2]。PERMEATE试验中，吡咯替尼联合卡培他滨的3级腹泻发生率为23.4%[3]。
德曲妥珠单抗的安全性特征则以恶心（任何级别约73%）、疲乏和骨髓抑制为主，最受关注的独特不良事件为间质性肺病（ILD）。DESTINY-Breast12中，脑转移队列的ILD发生率为5.3%（任何级别），其中3级及以上为1.5%[6]。TUXEDO-1的最终分析未观察到新的安全信号，且患者在治疗期间的神经认知功能和生活质量保持稳定[5]。
需要强调的是，两类药物目前在未控制的症状性脑转移或软脑膜疾病中，均缺乏充分的前瞻性数据支持。DEBBRAH试验队列5初步探索了德曲妥珠单抗在软脑膜癌病中的应用（n=7），中位OS为13.3个月，但样本量极小，结论仍需谨慎解读。
现有证据表明，TKI与ADC在HER2阳性乳腺癌脑转移治疗中均已确立了重要地位，但两者的证据等级、适用人群和临床定位仍有明显差异。
图卡替尼联合方案依托HER2CLIMB这一随机III期试验，提供了当前最高等级的颅内疗效证据，CNS-PFS的HR达0.32，是唯一在随机对照设计中证实颅内获益的TKI方案。吡咯替尼联合卡培他滨在PERMEATE试验中展现了亮眼的颅内ORR（放疗初治人群74.6%），但证据仅来自单臂II期研究，尚待随机对照验证。德曲妥珠单抗则在多项前瞻性研究中一致报告了约60%-73%的颅内ORR，DESTINY-Breast12作为最大规模的前瞻性研究，进一步印证了其在活动性脑转移中的疗效与安全性。
就穿透力而言，TKI凭借小分子被动扩散具备天然的理论优势，而ADC则可能通过脑转移灶的BBB破坏及旁观者效应实现颅内暴露。虽然两类药物的颅内疗效数值各有高低，但受限于研究设计的异质性，目前尚无法得出“谁更优”的确切结论。
对临床医生而言，更为合理的理解是：TKI与ADC在HER2阳性脑转移治疗中构成互补而非替代关系。在缺乏头对头比较的前提下，治疗方案的选择应综合考量脑转移状态（活动性或稳定性、放疗初治或放疗后进展）、既往抗HER2治疗史、颅外病灶负荷、患者体力状况以及药物的可及性与安全性。未来仍需开展TKI与ADC的头对头前瞻性随机试验，并深入探索最佳序贯策略，从而进一步明确两类药物在HER2阳性乳腺癌脑转移治疗格局中的最优定位。
参考文献
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[5] Bartsch R, Berghoff AS, Furtner J, et al. Final outcome analysis from the phase II TUXEDO-1 trial of trastuzumab-deruxtecan in HER2-positive breast cancer patients with active brain metastases. Neuro Oncol. 2024;26(12):2305-2315.
[6] Harbeck N, Ciruelos E, Jerusalem G, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced breast cancer with or without brain metastases: a phase 3b/4 trial. Nat Med. 2024;30(12):3717-3727.
[7] Bartsch R, Pérez-García JM, Furtner J, et al. Results of a patient-level pooled analysis of three studies of trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with active brain metastasis. ESMO Open. 2025;10(1):104092.
[8] Michelon I, Vilbert M, Marinho AD, et al. Trastuzumab deruxtecan in human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer brain metastases: a systematic review and meta-analysis. ESMO Open. 2024;9(2):102233.
董孟浩发布于 
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