化疗至今仍是恶性肿瘤治疗的核心手段，但其引发的骨髓抑制与消化道反应，始终是限制治疗强度、影响患者生活质量的关键瓶颈。临床上，化疗所致中性粒细胞减少症（CIN）、化疗所致恶心呕吐（CINV）和化疗所致血小板减少症（CTIT）常被形象地称为支持治疗的“三驾马车”。这三者若管理不当，均可能引发化疗延迟、剂量下调甚至被迫中断，最终对患者的生存预后造成不利影响。
近年来，随着长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、新型NK-1受体拮抗剂复方制剂以及口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）相继进入临床，国内肿瘤支持治疗迎来了实质性进展。2025年5月，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼在国内获批用于高致吐性化疗（HEC）所致CINV的预防；硫培非格司亭自2018年上市以来，已在多个瘤种中积累了扎实的真实世界数据；海曲泊帕在CTIT领域的II期研究同样取得了积极结果。
本文将围绕上述三类化疗相关不良反应，系统梳理各自领域的最新证据与治疗进展，并探讨“三驾马车”如何在临床实践中形成协同效应，从而为肿瘤患者构建更完整的支持治疗保障体系。
化疗所致中性粒细胞减少症是骨髓抑制中最常见且最具威胁的并发症之一。严重中性粒细胞减少不仅会推高感染风险，还可能诱发发热性中性粒细胞减少症（FN），后者往往危及生命并显著增加住院负担[1]。NCCN指南明确建议，当化疗方案导致FN的风险超过20%时，应启动G-CSF初级预防[2]。
G-CSF的发展经历了由短效向长效的跨越。短效rhG-CSF（如非格司亭）因肾脏清除迅速，通常需要每日注射直至中性粒细胞恢复，给患者带来诸多不便。2002年，首个长效聚乙二醇化rhG-CSF（培非格司亭）问世，其通过增加分子量规避了肾脏快速清除，实现了每个化疗周期仅需注射一次的突破[3]。
硫培非格司亭（HHPG-19K）是我国自主研发的长效聚乙二醇化rhG-CSF。该药将19kDa聚乙二醇共价结合至非格司亭N端，使半衰期显著延长（平均约55.99小时），从而实现每周期皮下注射一次的便捷给药[4]。2018年，硫培非格司亭获NMPA批准，用于非髓系恶性肿瘤患者接受骨髓抑制性化疗时的FN预防。
关键III期研究数据显示，在乳腺癌患者中，硫培非格司亭100μg/kg和固定剂量6mg在缩短第1周期≥3级中性粒细胞减少持续时间方面，表现出非劣效甚至优于非格司亭（5μg/kg/日）的趋势。同时，固定6mg剂量方案的疗效和安全性与按体重给药相当，凭借给药便捷的优势逐渐成为临床首选[4]。在非小细胞肺癌患者中，硫培非格司亭同样显示出较安慰剂显著降低≥3级中性粒细胞减少发生率的疗效[5]。
真实世界证据进一步印证了其临床价值。一项纳入2859例患者的全国多中心真实世界研究显示，初级预防组第1周期≥3级中性粒细胞减少发生率为7.9%，显著低于次级预防组的11.2%[6]。此外，在头颈癌、鼻咽癌、胃肠道肿瘤及淋巴瘤等特定人群中，硫培非格司亭也展现出良好的预防效果与可接受的安全性[7][8]。上述结果共同提示：早期、初级预防性使用长效G-CSF，是当前降低CIN相关风险的最优策略。
化疗所致恶心呕吐是患者主观感受最为痛苦的不良反应之一。CINV通常分为急性（化疗后24小时内发生）和延迟性（化疗后24-120小时发生）。其中，延迟性CINV的发生率更高——在接受HEC或MEC的患者中，延迟性呕吐发生率约为28%-50%，恶心发生率可达52%-60%[9]。严重的CINV不仅大幅降低生活质量，还可能引发脱水、电解质紊乱、营养不良，进而削弱抗肿瘤治疗的依从性。
目前，针对接受HEC的患者，指南推荐的三联方案包含5-HT3受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂和地塞米松，必要时可加用奥氮平组成四联方案[10]。然而在真实世界中，指南依从性并不理想，多药分次给药带来的繁琐流程是主要障碍之一。
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（HR20013）是一种固定剂量静脉复方制剂，由新型NK-1受体拮抗剂前药磷罗拉匹坦与第二代5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼组合而成[9]。其中，磷罗拉匹坦经非CYP450酶水解转化为罗拉匹坦，选择性阻断NK-1受体，这对控制延迟性CINV尤为关键；帕洛诺司琼则通过阻断胃肠道迷走神经末梢和延髓化学感受器触发区的5-HT3受体发挥作用。
关键III期PROFIT研究显示，HR20013联合地塞米松在预防顺铂为基础的HEC所致CINV方面，疗效非劣效于标准方案（福沙匹坦+帕洛诺司琼+地塞米松），并在简化给药流程、提升指南依从性方面展现出明显优势[11]。2025年5月29日，该复方制剂在中国正式获批，用于成人HEC所致急性和延迟性恶心呕吐的预防[9]。
从临床实践角度看，固定剂量复方制剂的核心价值不仅在于疗效的非劣效性，更在于通过“一瓶化”给药降低了方案的复杂性，这有望弥合指南推荐与真实世界执行之间的落差。对于运转繁忙的日间化疗中心以及依从性欠佳的患者群体而言，这一改变具有重要的现实意义。
与CIN和CINV已具备成熟预防策略不同，化疗所致血小板减少症至今在全球范围内仍无FDA或EMA批准的靶向疗法[12]。CTIT大约发生于三分之一的实体瘤患者和半数血液系统恶性肿瘤患者中，可导致出血风险上升、化疗延迟、剂量下调乃至方案更换，最终损害相对剂量强度并影响生存获益[13]。
传统上，CTIT的管理主要依赖血小板输注和化疗方案调整。但血小板输注仅能提供短暂且不可预测的血小板计数改善，同时还面临输注相关风险和资源受限等问题。TPO-RA的出现为CTIT管理带来了新路径。这类药物通过激活TPO受体促进巨核细胞增殖、分化及血小板生成，且由于与内源性TPO无同源性，不会诱导交叉反应产生自身血小板抗体[14]。
海曲泊帕是我国自主研发的口服小分子非肽类TPO-RA，目前已获批用于慢性原发免疫性血小板减少症和重型再生障碍性贫血。在CTIT领域，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期研究（NCT03976882）评估了海曲泊帕在实体瘤CTIT患者中的疗效和安全性，结果表明海曲泊帕是管理CTIT的有效且耐受良好的选择[15]。
另一项多中心回顾性队列研究（n=294）显示，海曲泊帕联合rhTPO较单用rhTPO显著提高了血小板恢复率：联合组14天内血小板计数较基线升高≥50×10⁹/L的比例为82.2%，而rhTPO单用组为67.6%（OR 2.01，95%CI 1.12-3.60）[16]。一项网络荟萃分析进一步提示，基于有限的间接证据，海曲泊帕可能是避免化疗剂量减少或延迟以及减少血小板输注的优选方案[17]。
值得注意的是，NCCN 2025年V1版指南指出，尽管罗米司亭被广泛用于CTIT治疗，但目前仍无FDA批准的CTIT适应证，且尚无随机试验证实TPO-RA能带来OS或PFS获益，因此强烈鼓励患者参与临床试验[2]。ISTH 2023年指南同样强调，TPO-RA在减少出血、限制血小板输注和避免化疗延迟方面的临床获益尚不确定[18]。由此可见，CTIT领域当前的核心任务是积累更高质量的前瞻性证据，同时在适宜患者中审慎探索TPO-RA的临床应用。
CIN、CINV和CTIT虽分属不同的临床管理维度，但在真实世界中往往同时或序贯发生于同一位患者身上。三者之间存在着深层的协同管理逻辑：
第一，共同的临床终点指向——保障化疗相对剂量强度。 无论是中性粒细胞减少导致的FN和感染、恶心呕吐引发的脱水和营养不良，还是血小板减少带来的出血风险，最终都可能迫使临床医生下调化疗剂量或推迟治疗周期。已有充分证据表明，化疗相对剂量强度的下降与PFS和OS受损密切相关[13]。因此，“三驾马车”的共同目标在于维持既定的化疗剂量强度和时间节奏。
第二，预防优于治疗的共同理念。 CIN领域已明确初级预防优于次级预防——在硫培非格司亭的真实世界研究中，初级预防组≥3级中性粒细胞减少发生率（7.9%）显著低于次级预防组（11.2%）[6]。CINV领域同样强调预防性用药，因为既往发生过化疗相关呕吐的患者再次发作的风险更高[9]。CTIT领域虽然证据仍在积累中，但已有研究提示早期干预可能带来更优的血小板恢复效果[16]。
第三，新型药物推动了“简化方案”趋势。 硫培非格司亭的一周期一次注射、磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的一瓶化复方给药、海曲泊帕的口服便利性，均体现了支持治疗正从“多药、多次、复杂”向“简化、便捷、可及”的方向演进。这种趋势对于提高患者依从性、减轻日间病房负荷以及优化医疗资源配置具有切实的现实意义。
第四，联合免疫治疗时代的新挑战。 随着PD-1/PD-L1抑制剂、双特异性抗体等新型抗肿瘤药物的广泛应用，化疗联合免疫治疗已成为多种实体瘤的标准方案。硫培非格司亭的真实世界研究已初步证实其在化疗联合免疫治疗场景下，仍能有效降低严重中性粒细胞减少和FN的发生率[6]。然而，CTIT和CINV在免疫联合化疗背景下的管理数据依然有限，值得未来研究持续关注。
作为肿瘤化疗支持治疗的三大核心领域，CIN、CINV和CTIT近年来在国内均取得了令人瞩目的进展。硫培非格司亭凭借丰富的III期和真实世界证据，确立了其在CIN初级预防中的地位，且初级预防策略较次级预防显著降低了严重中性粒细胞减少的发生率。磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的获批，为HEC相关CINV提供了简化、便捷的固定剂量复方选择，其PROFIT研究验证了非劣效性及改善指南依从性的潜力。海曲泊帕在CTIT领域的II期研究和回顾性数据释放出积极信号，联合rhTPO方案较单用rhTPO提升了血小板恢复率，网络荟萃分析也提示其在避免化疗剂量调整方面可能具备优势。
与此同时，我们也需客观认识各领域尚存的证据局限。在CIN领域，硫培非格司亭针对特定罕见肿瘤类型和特殊人群的数据仍需进一步补充。在CINV领域，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼在MEC场景下的研究正在进行中（NCT06554184），其与含奥氮平四联方案的比较数据也有待公布。在CTIT领域，目前仍无任何TPO-RA获得FDA或NMPA的CTIT适应证批准，海曲泊帕的III期确证性研究结果对推动适应证获批至关重要，且TPO-RA能否转化为OS和PFS获益尚未得到随机试验证实。
对于临床医生而言，当前较为合理的实践路径是：在CIN管理中积极采用长效G-CSF进行初级预防，并依据化疗方案的FN风险分层制定决策；在CINV管理中遵循指南推荐的多药联合方案，同时关注固定剂量复方制剂在简化治疗路径中的价值；在CTIT管理中，优先考虑将符合条件的患者纳入临床试验，在无试验可及时审慎评估TPO-RA的个体化应用。展望未来，“三驾马车”的协同管理有望从碎片化的单病种干预，逐步走向以患者为中心、以保障化疗剂量强度为核心目标的整合支持治疗模式。
参考文献
[1] Kuter DJ. Treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with non-hematologic malignancies. Haematologica. 2022;107(5):1031-1048.
[2] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Hematopoietic Growth Factors. Version 1.2025.
[3] Zheng M, Wen X, Su L. Prophylactic administration of mecapegfilgrastim after chemotherapy in patients with lymphoma. Ann Palliat Med. 2021;10(12):12055-12060.
[4] Xu F, Zhang Y, Miao Z, et al. Efficacy and safety of mecapegfilgrastim for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with breast cancer: a randomized, multicenter, active-controlled phase III trial. Ann Transl Med. 2019;7(18):482.
[5] Mecapegfilgrastim in Chemotherapy-Induced Neutropenia: A Profile of Its Use in China. Drugs Ther Perspect. 2020.
[6] Mecapegfilgrastim prophylaxis for neutropenia in patients with non-myeloid malignancies: A Chinese nationwide real-world study. 2025.
[7] Jin Q, Hua Y, Jin T, et al. Mecapegfilgrastim for the prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: A prospective phase II clinical study. Head Neck. 2025;47(1):263-268.
[8] Safety and efficacy of mecapegfilgrastim in preventing neutropenia in patients with head and neck cancer: a multicenter, prospective, observational, real-world study. Transl Cancer Res. 2024.
初晓丽发布于 
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