结直肠癌（CRC）是全球高发的恶性肿瘤。在晚期CRC的治疗中，以氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康为基础的化疗联合贝伐珠单抗等抗血管生成药物，已成为核心策略。然而，化疗所致血小板减少症（CIT）是这条治疗路径上常见且棘手的障碍。特别是在接受FOLFOX方案的患者中，奥沙利铂相关的血小板减少尤为突出。它不仅增加出血风险，还常迫使化疗延迟或减量，进而影响抗肿瘤疗效与患者预后。
近年来，以海曲泊帕为代表的口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）在实体瘤CIT领域积累了日益丰富的循证证据，为临床提供了便捷、高效的升板手段。但不可忽视的是，CRC患者本身即处于血栓高风险状态——肿瘤负荷、化疗药物、抗血管生成治疗及手术创伤等因素，均可推高静脉血栓栓塞（VTE）的发生率。当升板干预与潜在的血栓风险叠加时，临床医生面临的核心困境随之浮现：如何在有效提升血小板、保障化疗如期进行的同时，尽可能规避血栓事件？
本文将结合海曲泊帕在实体瘤CIT中的关键临床研究数据，以及CRC患者血栓风险的流行病学证据，系统梳理这一临床权衡的现有依据与决策思路。
CIT在CRC患者中的发生率不容小觑。以FOLFOX方案为例，奥沙利铂可通过骨髓抑制和罕见的免疫介导机制导致血小板减少，后者常在给药后数小时至数天内引发血小板急剧下降[1]。这种骤降模式有别于典型的化疗后骨髓抑制性血小板减少，进一步增加了临床管理的难度。当血小板计数低于75×10⁹/L时，化疗延迟的风险显著上升；若低于50×10⁹/L，出血风险明显增加，往往需要输注血小板或启动升板干预。
值得注意的是，CIT对CRC治疗连续性的影响具有“累积效应”。反复的化疗延迟与剂量削减不仅直接削弱抗肿瘤强度，还可能因治疗中断为肿瘤细胞提供“逃逸窗口”，最终影响无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。因此，管理CIT的目标不仅是纠正血小板数值，更在于保障抗肿瘤治疗能够按计划、足剂量地完成。
海曲泊帕在实体瘤CIT中的疗效证据：从RCT到真实世界
海曲泊帕是一种新型口服非肽类TPO-RA，通过与巨核细胞表面的c-Mpl受体结合，刺激巨核细胞增殖、分化并促进血小板生成。其在实体瘤CIT中的关键证据，来自一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期研究[2]。
该研究共纳入60例因CIT（血小板计数<75×10⁹/L）导致化疗延迟≥7天的晚期实体瘤患者，按1:1随机分配至海曲泊帕组（初始剂量7.5 mg每日一次）或安慰剂组。主要终点为“治疗应答者”比例，定义为14天内恢复化疗（血小板计数≥100×10⁹/L），且连续两个化疗周期内无需剂量削减≥15%、延迟≥4天或接受挽救治疗。结果显示，海曲泊帕组的治疗应答者比例显著高于安慰剂组（具体数值在摘要中未完整呈现，但原文报告差异具有统计学意义）[2]。
真实世界数据进一步印证了上述疗效。一项纳入73例实体瘤CIT患者的研究显示，接受海曲泊帕治疗后，14天内的完全应答率（血小板≥100×10⁹/L或较基线升高≥50×10⁹/L）达79.5%，21天内完全应答率达91.8%，中位血小板应答时间为9.0天（95% CI, 8.3-9.7天），化疗强度削减发生率为21.9%[3]。
此外，联合治疗策略同样值得关注。一项多中心回顾性队列研究比较了海曲泊帕联合重组人血小板生成素（rhTPO）与rhTPO单药治疗实体瘤CIT（血小板<50×10⁹/L）的疗效，共纳入294例患者。结果表明，联合组14天内血小板升高≥50×10⁹/L的比例显著优于单药组（82.2% vs 67.6%，P=0.005），校正后比值比（OR）为2.01（95% CI, 1.12-3.60）[4]。
对于CRC患者而言，评估血栓风险是制定升板策略时不可回避的一环。一项基于人群的真实世界研究分析了17,296例CRC患者的血栓栓塞事件，发现9%的患者发生了血栓事件，其中转移性疾病、使用氟尿嘧啶类药物以及合并症负担是独立危险因素[5]。在接受贝伐珠单抗治疗的转移性CRC患者中，VTE发生率约为16.2%（81/499），既往心血管疾病史和手术切除史与VTE风险增加显著相关[6]。
那么，TPO-RA本身是否会进一步推高这一风险？一项纳入8项RCT（568例患者）的网状Meta分析比较了不同TPO-RA在实体瘤CIT中的疗效与安全性[7]。该研究指出，与安慰剂相比，海曲泊帕在提升血小板应答方面表现突出，但证据质量被评为低或极低。关于血栓事件，该Meta分析未报告TPO-RA组与对照组之间存在显著差异，但作者同时强调，现有RCT样本量有限，对罕见不良事件（如血栓）的检验效能不足。
在海曲泊帕的II期研究中，安全性数据同样未提示血栓事件显著增加[2]。真实世界研究亦未报告治疗相关血栓事件[3]。然而，需要清醒认识到：这些研究的随访时间相对较短（通常为14-21天），入组患者经过严格筛选，且样本量不足以充分评价血栓风险。因此，目前证据尚不能得出“海曲泊帕不增加血栓风险”的确定性结论。更为客观的表述是：在现有研究条件下，尚未观察到海曲泊帕治疗与血栓事件增加之间的明确关联。
临床决策框架：如何在升板获益与血栓风险之间取得平衡？
基于上述证据，针对CRC化疗后CIT的升板治疗，可考虑以下分层管理思路：
首先，明确升板治疗的启动时机。 参照海曲泊帕II期研究的入组标准，当血小板计数<75×10⁹/L且已导致化疗延迟≥7天时，启动TPO-RA治疗具有明确的循证支持[2]。对于血小板计数处于50-75×10⁹/L区间、尚未引起化疗延迟的患者，建议采取更积极的监测策略，而非立即启动升板干预。
其次，评估患者的基线血栓风险。 对于具备以下特征的患者，用药需更为审慎：转移性疾病、既往VTE史、心血管合并症、同时使用贝伐珠单抗等抗血管生成药物，以及处于围手术期[5][6]。这些情况并非TPO-RA的绝对禁忌，但在升板治疗期间应加强对血栓相关症状的监测。
第三，优选短程、目标导向的治疗策略。 海曲泊帕的中位应答时间为9天[3]，提示其可在相对较短的时间内实现血小板恢复。临床实践中，应以“恢复化疗”作为明确的治疗终点，血小板达标后及时停药，避免不必要的长期暴露。II期研究中，治疗持续至血小板≥100×10⁹/L或较基线升高≥50×10⁹/L即停药的设计，正体现了这一理念[2]。
第四，关注联合治疗的适用场景。 对于重度CIT（血小板<50×10⁹/L），海曲泊帕联合rhTPO的策略显示出更优的升板效率[4]。不过，联合治疗是否会影响血栓风险，目前尚无专门的研究数据。因此在血栓高风险患者中，采用单药起始、再根据应答情况决定是否联合的策略可能更为稳妥。
结直肠癌化疗后CIT的管理，本质上是在“保障抗肿瘤治疗连续性”与“规避血栓事件”之间寻求动态平衡。现有证据提示，海曲泊帕作为一种口服TPO-RA，在实体瘤CIT中展现出快速、高效的升板能力——14天完全应答率约80%，中位应答时间约9天，且与rhTPO联合应用可进一步提升疗效[2][3][4]。在安全性层面，现有研究未观察到血栓事件的显著增加，但这一结论仍受限于样本量、随访时长及研究设计的固有局限[7]。
从临床实践角度看，当前较为合理的路径是：在启动升板治疗前完成个体化的血栓风险评估，以“恢复化疗”为明确终点实施短程干预，并在治疗全程保持对血栓事件的警惕。对于血栓高风险患者，目前尚无充分证据支持或反对使用TPO-RA，相关决策应依托多学科讨论，综合权衡抗肿瘤治疗的紧迫性、出血风险与血栓风险三者的比重。
未来，仍需开展更大样本、更长随访的前瞻性研究，以专门评价TPO-RA在CRC等血栓高风险瘤种中的长期安全性。与此同时，探索能够预测血栓风险的生物标志物、构建更精准的风险分层模型，将是推动CIT个体化管理的重要方向。
参考文献
[1] Pyai K, LeRoy DI, Attallah J, Hakim H, Kafri Z. Oxaliplatin Antibody-Related Thrombocytopenia: A Case Report. Cureus. 2024;16(9):e68621.
[2] Qin S, Wang Y, Yao J, et al. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241260985.
[3] Liu Y, Liu B, Fang SS, et al. Hetrombopag for the treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. Res Pract Thromb Haemost. 2026;10(1):103326.
[4] Xia X, Zhou H, Zhang H, et al. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. Res Pract Thromb Haemost. 2023;7(7):102231.
[5] Abdel-Rahman O, Wu C, Easaw J. Risk of arterial and venous thromboembolic events among patients with colorectal carcinoma: a real-world, population-based study. Future Oncol. 2021;17(30):3977-3986.
[6] Yu I, Chen L, Ruan JY, Chang JT, Cheung WY. Risk and management of venous thromboembolisms in bevacizumab-treated metastatic colorectal cancer patients. Support Care Cancer. 2016;24(3):1199-1208.
[7] Lai Y, Pan Q, Wang S, et al. The efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in solid tumors with chemotherapy-induced thrombocytopenia: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Front Pharmacol. 2025;16:1683857.
李希发布于 2小时前
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