化疗所致恶心呕吐（CINV）始终是肿瘤患者治疗过程中最常见、也最令人困扰的不良反应之一。目前，以5-HT₃受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂和地塞米松为基础的三联方案已显著提升了急性期CINV的控制水平，但延迟期（化疗后24-120小时）的恶心呕吐管理依然是临床实践中的薄弱环节。相关数据显示，在接受高度致吐性化疗（HEC）的患者中，延迟期CINV的发生率仍高达40%-60%，对患者的生活质量、治疗依从性及后续诊疗决策均造成明显影响。
近年来，新型止吐药物的不断涌现与联合方案的持续优化，为延迟期CINV的管理带来了更多可能。无论是NK-1受体拮抗剂的剂型创新、不同机制药物的合理搭配，还是基于个体风险因素的精准预防策略，都在逐步重塑CINV全程管理的临床格局。本文将结合现有研究证据与指南推荐，系统梳理延迟期CINV的病理生理基础、当前标准方案的不足以及新型止吐策略的优化方向，以期为临床医生提供实用的参考思路。
CINV按发生时间可划分为急性期（化疗后0-24小时）和延迟期（化疗后24-120小时）。急性期主要由5-HT₃信号通路介导，而延迟期的病理生理机制则更为复杂，涉及P物质与NK-1受体的激活、血脑屏障通透性改变以及中枢神经系统敏化等多重因素[1]。
在实际临床工作中，延迟期CINV的管理难度往往高于急性期。一方面，患者在化疗结束后多已离院，难以获得及时的医疗监护与干预；另一方面，延迟期的症状表现也有所不同——恶心通常比呕吐更为突出且持续时间更长，对患者日常功能的影响虽相对隐匿却十分持久。一项多中心观察性研究显示，在接受HEC方案的患者中，即便使用了指南推荐的三联预防方案，延迟期恶心和呕吐的发生率仍分别达到48%和32%[2]。
值得注意的是，延迟期CINV控制不佳容易引发“滚雪球”效应。前一周期出现的延迟期CINV经历，往往是后续周期CINV发生的最强预测因子之一，进而形成“预期性恶心呕吐”的恶性循环。因此，优化延迟期止吐策略不仅关乎症状控制，更是保障化疗计划顺利推进、维持患者治疗信心的关键环节。
NK-1受体拮抗剂的问世被视为CINV管理史上的重要里程碑。P物质作为延迟期CINV的核心介质，主要通过激活中枢和外周的NK-1受体发挥致吐作用，而NK-1受体拮抗剂正是通过阻断这一通路，在延迟期CINV的预防中体现出不可替代的价值[1]。
目前临床常用的NK-1受体拮抗剂包括阿瑞匹坦、福沙匹坦、奈妥匹坦及相关复方制剂。以阿瑞匹坦为例，其经典的三日口服方案（第1天125 mg，第2-3天各80 mg）联合5-HT₃受体拮抗剂和地塞米松，较二联方案显著提高了延迟期完全缓解率。一项关键性III期研究显示，在接受含顺铂HEC的患者中，阿瑞匹坦组延迟期无呕吐率为75.7%，显著高于对照组的55.8%（P<0.001）[3]。
不过，传统NK-1受体拮抗剂的应用仍面临一些局限。例如，口服剂型需连续多日给药，对患者依从性提出了较高要求；部分药物因CYP3A4代谢途径存在药物相互作用，在与地塞米松等联用时还需调整剂量。这些因素促使研究者不断探索更便捷、更长效的NK-1受体拮抗策略。
在此背景下，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼作为一种新型复方止吐制剂逐渐进入临床视野。该药物将NK-1受体拮抗剂罗拉匹坦的前药与第二代5-HT₃受体拮抗剂帕洛诺司琼组合为单次静脉给药方案，旨在同时覆盖急性期和延迟期CINV。帕洛诺司琼本身具有较长的半衰期（约40小时）及独特的受体结合特性，对延迟期5-HT₃信号亦有一定抑制作用，从而与NK-1受体拮抗剂形成机制互补[4]。
延迟期CINV的多机制特征决定了单一靶点干预难以实现完全控制。尽管当前指南推荐的三联方案（NK-1受体拮抗剂 + 5-HT₃受体拮抗剂 + 地塞米松）已成为HEC的标准预防策略，但仍有相当比例的患者会出现突破性CINV，提示联合方案尚存优化空间[1]。
第一，剂型创新提升给药便捷性与依从性。 在传统方案中，阿瑞匹坦需连续3天口服，地塞米松同样需要多日给药。复方制剂与长效剂型的开发正是为了简化这一流程。例如，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼作为单次静脉给药方案，可在化疗前一次性完成止吐预防，免去了患者出院后的口服用药负担。这种“一针式”方案对于日间化疗中心及依从性欠佳的患者而言尤为实用。
第二，地塞米松的合理应用。 地塞米松在延迟期CINV预防中发挥着重要作用，但长期或大剂量使用带来的高血糖、失眠、免疫抑制等不良反应不容忽视。当其与NK-1受体拮抗剂联用时，由于后者会抑制CYP3A4代谢，地塞米松的剂量通常需要适当下调，这在一定程度上减轻了激素相关不良反应。此外，延迟期地塞米松的具体给药天数（通常为第2-4天）也是临床优化的关注焦点。
第三，基于致吐风险分层的个体化策略。 不同化疗方案的致吐风险差异较大，而患者的个体因素（如女性、年轻、低酒精摄入史、既往妊娠呕吐史、晕动病史等）同样会影响CINV的发生概率。对于接受中度致吐性化疗（MEC）但合并多个高危因素的患者，是否应直接升级为三联方案，目前仍是指南与实践之间的模糊地带。部分真实世界研究提示，此类患者使用含NK-1受体拮抗剂的三联方案可能带来额外获益，但仍缺乏大规模前瞻性研究的进一步确证[2]。
四、突破性CINV与延迟期补救治疗：证据缺口与临床策略
尽管预防方案在不断改进，突破性CINV（即已接受标准预防后仍发生的恶心呕吐）依然是棘手的临床难题。延迟期正是突破性CINV的高发时段，而该领域的循证证据相对薄弱。
目前指南对突破性CINV的推荐主要基于专家共识：建议加用不同作用机制的止吐药物（如多巴胺受体拮抗剂、苯二氮䓬类药物、奥氮平等），而非重复使用已用于预防的同类药物[1]。其中，奥氮平在突破性CINV治疗中的应用日益受到重视，其通过拮抗多种神经递质受体（包括多巴胺D₂、5-HT₂A/C、组胺H₁等）发挥广谱止吐作用。一项随机对照研究显示，在已接受标准三联预防的患者中，奥氮平治疗突破性CINV的疗效优于甲氧氯普胺[5]。
然而，延迟期突破性CINV的管理仍存在明显的证据缺口。最佳药物组合、给药时机、疗程长短，以及是否需要在后续周期升级预防方案等问题，均缺乏高质量数据支持。从临床实践角度看，若患者在前一周期出现了显著的延迟期CINV，下一周期应考虑适时升级止吐方案——例如从二联调整为三联、从MEC方案提升至HEC级别的止吐预防，或直接加用奥氮平。
延迟期CINV管理的理想状态，是从“发生后再补救”转向“精准预测、主动预防”。要实现这一转变，还需要多方面的探索与进展：
生物标志物与预测模型。 目前已有研究尝试基于患者临床特征和遗传多态性（如5-HT₃受体基因、CYP2D6代谢酶基因等）构建CINV风险预测模型，但尚未达到临床常规应用的标准。未来，若能结合电子患者报告结局（ePRO）进行实时监测，有望实现延迟期CINV的早期预警与及时干预。
新型药物靶点。 除5-HT₃和NK-1通路外，GABA、内源性大麻素、多巴胺等神经递质系统在呕吐反射中的作用正被逐步揭示。这些基础研究可能催生全新机制的止吐药物，为延迟期CINV提供更多治疗选择。
全程管理模式的优化。 延迟期CINV的有效管理离不开医院-社区-家庭的协同联动。化疗前的充分宣教、化疗后的主动随访、便捷的远程咨询渠道，以及基于ePRO的症状监测系统，共同构成了延迟期CINV全程管理的支撑体系。
延迟期CINV的管理是肿瘤支持治疗中亟待完善的重要环节。现有证据表明，以NK-1受体拮抗剂为核心的三联方案仍是当前HEC延迟期CINV预防的标准策略，但仍有相当比例的患者未能获得充分保护。磷罗拉匹坦帕洛诺司琼等新型复方制剂通过简化给药流程、兼顾急性期与延迟期覆盖，为临床提供了更便捷的选择，但其在不同致吐风险分层患者中的具体定位仍需更多研究加以明确。
目前延迟期CINV管理的主要局限在于：突破性CINV的循证治疗策略尚不充分，基于个体风险的精准预防体系有待建立，延迟期地塞米松的最佳剂量与疗程仍存争议，且新型止吐方案在真实世界中的长期安全性与成本效益数据依然有限。
对于临床医生而言，现阶段较为务实的策略包括：严格遵循指南对HEC患者实施含NK-1受体拮抗剂的三联预防；对MEC合并高危因素的患者审慎评估升级止吐方案的获益风险比；对出现延迟期突破性CINV的患者及时调整后续周期的止吐方案并考虑加用奥氮平；同时加强患者教育与化疗后随访，尽可能弥补延迟期医疗监护的空白。
随着新型止吐药物临床研究的持续推进、风险预测模型的不断完善以及全程管理模式的深入优化，延迟期CINV的控制水平有望进一步提升，从而切实改善肿瘤患者的治疗体验与生活质量。
参考文献
[1] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. Version 2.2024. National Comprehensive Cancer Network.
[2] Aapro M, Caprariu Z, Chilingirov P, et al. Assessing the impact of antiemetic guideline compliance on prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: Results of the European prospective observational study of nausea and emesis. European Journal of Cancer. 2012;48(Suppl 6):S1-S10.
[3] Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ, et al. The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin. Journal of Clinical Oncology. 2003;21(22):4112-4119.
[4] Navari RM. Fosrolapitant/palonosetron: a novel fixed-dose combination for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Expert Review of Anticancer Therapy. 2023;23(8):789-796.
[5] Navari RM, Nagy CK, Gray SE. The use of olanzapine versus metoclopramide for the treatment of breakthrough chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving highly emetogenic chemotherapy. Supportive Care in Cancer. 2013;21(6):1655-1663.
韩玲发布于 2小时前
收藏专家
