在非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗版图中，HER2突变虽仅占约2%-4%，却长期面临“有靶无药”的临床困境。早期pan-HER抑制剂如阿法替尼、达克替尼等疗效有限，而抗体药物偶联物（ADC）的可及性与安全性问题也在一定程度上制约了临床选择。吡咯替尼作为一款国产口服不可逆pan-HER受体酪氨酸激酶抑制剂，正在为这一难题提供新的解题思路。
与传统认知中“一个靶点对应一种药物”的线性思维不同，吡咯替尼在HER2突变NSCLC领域展现出令人瞩目的“斜杠”特质：它不仅覆盖最常见的HER2 exon 20插入突变，还在非酪氨酸激酶域（non-TKD）突变、胞外域错义突变乃至HER2扩增等多种罕见分子亚型中积累了有效证据。从后线挽救到一线探索，从单药到联合策略，这款小分子TKI正逐步承担起多重临床角色。
本文将结合已发表的临床研究、真实世界数据和病例报告，系统梳理吡咯替尼在HER2突变NSCLC罕见亚型中的疗效证据、耐药机制及临床定位，探讨这一“斜杠”TKI如何为精准治疗提供更多可能性。
HER2 exon 20插入：从"无药可用"到"有据可循"
HER2 exon 20插入突变是NSCLC中最常见的HER2变异类型，约占所有HER2突变的80%左右[1]。其中，p.A775_G776insYVMA（YVMA）是最为高频的亚型。长期以来，这类患者对传统化疗和早期pan-HER TKI的反应均不理想。
2019年，Wang等人在Annals of Oncology发表的一项里程碑式研究首次系统评估了吡咯替尼在HER2 exon 20插入突变NSCLC中的抗肿瘤活性[2]。该研究利用患者来源的类器官（PDO）和异种移植模型（PDX），证实吡咯替尼在体外对HER2-A775_G776YVMA插入突变的生长抑制显著优于阿法替尼（P=0.0038）。在PDX模型中，吡咯替尼治疗后肿瘤体积缩小52.2%，而阿法替尼和T-DM1分别仅缩小25.4%和10.9%。在同期纳入的15例HER2突变NSCLC患者的II期临床队列中，吡咯替尼400mg每日一次显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。
真实世界数据进一步丰富了上述证据链。Yang等人开展的PEARL研究回顾性分析了79例接受吡咯替尼为基础治疗的HER2突变或扩增的晚期NSCLC患者，其中70例为exon 20插入变异[3]。全组中位无进展生存期（mPFS）为5.8个月（95%CI: 4.1-7.4）。值得注意的是，在一线/二线使用吡咯替尼的患者中，预后显著优于后线治疗，提示早期介入可能带来更大获益。
近期一项更大样本的回顾性队列研究则评估了吡咯替尼联合方案一线治疗HER2突变晚期NSCLC的疗效[4]。在144例经NGS确认的HER2突变患者中，吡咯替尼为基础的联合治疗实现了33.3%的客观缓解率（ORR）和95.2%的疾病控制率（DCR），mPFS达11.3个月（95%CI: 10.27-12.26），中位总生存期（mOS）为21.0个月（95%CI: 18.00-23.94）。这一结果提示，吡咯替尼在一线治疗中的应用具有重要参考价值。
如果说exon 20插入是吡咯替尼的“主战场”，那么非TKD突变和胞外域错义突变则真正体现了其“斜杠”特质。
2021年，Ni等人在Thoracic Cancer报道了一例携带ERBB2非TKD突变S335C的晚期肺腺癌患者[5]。该患者接受吡咯替尼单药一线治疗后获得持久的PR，且耐受性良好。这一病例首次提供了临床证据，表明吡咯替尼的获益人群可能不限于经典的TKD突变，非TKD区域的罕见突变同样可能对其敏感。
在胞外域错义突变方面，Yang等人开展的ATLAS研究系统分析了37例HER2活化错义突变NSCLC患者的治疗结局[6]。结果显示，与化疗相比，HER2靶向TKI（包括吡咯替尼）在错义突变患者中展现出更优的疗效趋势。另一例个案则报道了携带罕见HER2 R456C（exon 12胞外域错义突变）的患者对吡咯替尼产生良好应答并获得显著生存获益[7]。
上述证据共同指向一个核心认知：HER2突变NSCLC的分子异质性远超既往理解。吡咯替尼作为不可逆pan-HER抑制剂，其共价结合机制可能使其对多种HER2变异构象均保持一定的抑制活性。这种相对“广谱”的覆盖能力，正是其“斜杠”价值的分子基础。
任何靶向治疗都无法回避耐药问题，吡咯替尼也不例外。Mao等人2025年发表于Journal of Thoracic Oncology的研究，通过对40例接受吡咯替尼治疗患者的配对基线-耐药样本进行基因组测序，深入探索了获得性耐药机制[8]。
研究发现，在HER2 p.Y772_P775dup突变基础上，38.7%的患者出现了继发性HER2突变，包括单核苷酸变异（75%）和插入-缺失（25%）。然而，体外功能实验证实，仅两种突变可导致HER2自磷酸化和Ba/F3细胞IL3非依赖性增殖，其余10种均为“乘客突变”。其中，HER2 p.E770_A771insAYVM向AYMM的转变被证实可诱导TKI耐药。
这一发现具有双重临床意义：一方面，并非所有继发突变都具有功能意义，临床解读需谨慎；另一方面，特定耐药突变的识别为后续治疗策略的优化（如联合用药或序贯治疗）提供了潜在靶点。这也提示，吡咯替尼的“斜杠”角色可能需要在动态监测和适应性治疗策略中不断重新定义。
吡咯替尼在NSCLC罕见突变中的证据体系，呈现出“个案先行、队列验证、真实世界补充”的典型发展路径。
在个案层面，多篇病例报告记录了吡咯替尼在特殊临床场景中的价值。Luo等人报道了一例HER2 exon 20突变患者接受吡咯替尼治疗后PFS长达26个月[9]。Ke等人则报告了一例初治IV期患者接受一线吡咯替尼单药治疗后维持疾病控制超过31个月[10]。Shan等人的病例显示，即使在一代/二代HER2靶向治疗失败后，吡咯替尼仍可为同时携带HER2 exon 20插入和HER2扩增的患者带来PR和7.5个月的PFS[11]。
在队列层面，PEARL研究、ATLAS研究以及Xiang等人的一线联合治疗队列，分别从不同角度验证了吡咯替尼在真实临床环境中的疗效和安全性[3][4][6]。这些数据共同构成了一个日趋完整的证据拼图。
不过需要清醒认识到，目前大多数证据仍来自回顾性研究、单臂试验和病例报告，尚缺乏大型随机对照试验（RCT）的确证性数据。2026年发表的一项系统综述和单臂Meta分析汇总了20项研究（n=1489），显示HER2靶向单药治疗HER2突变NSCLC的合并ORR为0.51（95%CI: 0.33-0.68），合并DCR为0.88（95%CI: 0.69-0.96），但研究间异质性显著（I²=89.8%）[12]。这一结果既肯定了HER2靶向治疗的总体方向，也提示不同药物、不同突变亚型之间的疗效差异仍需进一步厘清。
吡咯替尼在HER2突变NSCLC领域的探索，生动诠释了一款小分子TKI如何通过多维度覆盖，为精准治疗提供更丰富的选择。从最常见的exon 20插入突变，到非TKD突变、胞外域错义突变，再到HER2扩增，吡咯替尼在多种罕见分子亚型中均积累了初步但令人鼓舞的疗效证据。一线联合治疗的ORR达33.3%、DCR达95.2%、mPFS达11.3个月的数据[4]，以及个案中超过30个月的长期疾病控制[10]，共同提示了其潜在的临床价值。
与此同时，现有证据的局限性同样不容忽视。首先，多数数据来源于回顾性分析和单臂研究，选择偏倚和信息偏倚难以完全避免。其次，不同HER2突变亚型对吡咯替尼的敏感性可能存在差异，但目前尚缺乏基于突变亚型分层的前瞻性验证。第三，获得性耐药机制（如AYVM→AYMM转变）的发现[8]提示，吡咯替尼单药的长期疗效可能受到耐药克隆演化的限制，联合治疗策略的优化将是未来研究的重要方向。第四，与ADC药物（如德曲妥珠单抗）的头对头比较数据仍然缺乏，最佳治疗顺序尚不明确。
对于临床医生而言，当前更合理的理解是：吡咯替尼为HER2突变NSCLC患者提供了一个有效且可及的口服靶向选择，尤其适用于exon 20插入突变的患者。在精准检测指导下的个体化决策中，应综合考虑突变亚型、既往治疗史、药物可及性和患者偏好。未来，随着前瞻性临床试验数据的积累和耐药机制的深入阐明，吡咯替尼在NSCLC罕见突变中的“斜杠”角色有望进一步明确和拓展。
参考文献
[1] Yap NY, Perumal K, Rajadurai P. Prevalence and treatment of human epidermal growth factor receptor 2-altered non-small cell lung cancer: a retrospective analysis and systematic literature review. Ecancermedicalscience. 2024;18:1734.
[2] Wang Y, Jiang T, Qin Z, et al. HER2 exon 20 insertions in non-small-cell lung cancer are sensitive to the irreversible pan-HER receptor tyrosine kinase inhibitor pyrotinib. Ann Oncol. 2019;30(3):447-455.
[3] Yang G, Hao X, Hu J, et al. Pyrotinib in HER2 heterogeneously mutated or amplified advanced non-small cell lung cancer patients: a retrospective real-world study (PEARL). J Natl Cancer Cent. 2021;1(4):139-146.
[4] Xiang Y, Zhang M, Wang Q, et al. First-Line Pyrotinib Combination Therapy for HER2-Mutated Advanced NSCLC: A Retrospective Cohort Analysis. Curr Oncol. 2025;32(3).
[5] Ni J, Si XY, Zhang L. Non-small-cell lung cancer with ERBB2 mutation in non-tyrosine kinase domain benefits from pyrotinib: A case report. Thorac Cancer. 2021;12(8):1244-1247.
[6] Yang G, Liu R, Li P, et al. Clinical and structural insights into the rare but oncogenic HER2-activating missense mutations in non-small cell lung cancer: a retrospective ATLAS cohort study. Discov Oncol. 2024;15(1):285.
[7] Wang Y, Hu J, Liu R, Li P, Wang L, Yang G. Promising Response to Pyrotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with the Rare HER2 R456C Mutation: A Case Report. Curr Cancer Drug Targets. 2026;26(8):1054-1060.
[8] Mao S, Liu X, Wang L, et al. AYVM to AYMM Transition on HER2 Exon 20 Insertion Induces Tyrosine Kinase Inhibitor Resistance in NSCLC. J Thorac Oncol. 2025;20(6):739-749.
吴育锋发布于 2小时前
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