罕见肿瘤发病率低、临床研究开展困难，长期以来面临治疗选择有限、循证医学证据匮乏的困境。近年来，PD-1/PD-L1抑制剂等免疫检查点抑制剂已在多种常见实体瘤中确立了标准治疗地位，但其在罕见肿瘤中的疗效与安全性数据仍较为零散。临床医生在面对这类患者时，往往缺乏高质量的决策依据。
卡瑞利珠单抗是我国自主研发的PD-1抑制剂，目前已在经典型霍奇金淋巴瘤、食管鳞癌、肝细胞癌、非鳞非小细胞肺癌及鼻咽癌等多个适应证中获批。与此同时，围绕其在罕见肿瘤中的探索也在持续推进——从复发/难治性外周T细胞淋巴瘤到晚期肾上腺皮质癌，从骨与软组织肉瘤到胸腺上皮肿瘤，一系列前瞻性及回顾性研究正在逐步勾勒出卡瑞利珠单抗在这一领域的证据轮廓。
本文将系统梳理卡瑞利珠单抗在多种罕见肿瘤中的现有临床证据，分析其疗效信号、安全性特征及生物标志物探索，旨在帮助临床医生更清晰地理解：在标准治疗匮乏的罕见肿瘤领域，卡瑞利珠单抗目前能提供哪些参考，尚不能回答哪些问题，以及未来值得关注的方向。
一、外周T细胞淋巴瘤：联合方案在复发/难治人群中初现疗效信号
外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组异质性极强的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，一线治疗后复发率较高，且复发/难治（R/R）阶段的治疗选择十分有限。一项由国内多中心开展的开放标签、单臂II期研究，评估了卡瑞利珠单抗联合GemOx（吉西他滨+奥沙利铂）方案在R/R PTCL患者中的疗效与安全性[1]。
该研究共纳入48例R/R PTCL患者，中位年龄55岁，既往中位治疗线数为2线，主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR）。结果显示，全组ORR为68.8%（33/48），其中完全缓解（CR）率为31.3%（15/48），部分缓解（PR）率为37.5%（18/48）。中位无进展生存期（PFS）为8.9个月（95%CI：6.2–11.6），中位总生存期（OS）未达到。值得注意的是，在血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）亚组中，ORR高达90.9%（10/11），提示该亚型可能对PD-1抑制剂联合化疗更为敏感[1]。
安全性方面，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为72.9%，最常见的≥3级TRAE包括中性粒细胞减少（43.8%）、血小板减少（35.4%）和贫血（22.9%）。免疫相关不良事件（irAE）发生率为47.9%，其中≥3级irAE为10.4%，主要表现为免疫相关性肺炎（4.2%）和皮疹（2.1%）。研究中未发生治疗相关死亡[1]。
上述结果为卡瑞利珠单抗在R/R PTCL中的应用提供了前瞻性依据。不过，受限于单臂设计、样本量较小以及缺乏PD-L1表达等生物标志物的分层分析，结论的外推仍需保持谨慎。
二、肾上腺皮质癌：晚期二线治疗中的单药活性与生物标志物线索
肾上腺皮质癌（ACC）是一种罕见且预后极差的内分泌恶性肿瘤。晚期患者的一线标准治疗通常为米托坦联合依托泊苷/多柔比星/顺铂（EDP-M），疾病进展后往往面临无药可用的局面。一项单中心、开放标签II期研究探索了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期ACC二线及以上治疗中的疗效[2]。
该研究入组了21例既往至少一线系统治疗失败的晚期ACC患者，治疗方案为卡瑞利珠单抗200mg q2w联合阿帕替尼250mg qd，主要终点为ORR。结果显示，ORR为42.9%（9/21），疾病控制率（DCR）为81.0%（17/21）。中位PFS为7.8个月（95%CI：4.5–11.1），中位OS为20.1个月（95%CI：12.3–27.9）[2]。
在生物标志物的探索性分析中，研究者观察到肿瘤突变负荷（TMB）较高的患者似乎呈现出更好的应答趋势，但由于样本量过小，尚不足以得出确定性结论。安全性方面，≥3级TRAE发生率为57.1%，最常见的是高血压（23.8%）、手足综合征（19.0%）和蛋白尿（14.3%），整体特征与阿帕替尼已知的安全性谱相符[2]。
这项研究提示，卡瑞利珠单抗联合抗血管生成治疗在晚期ACC中可能具有一定的临床活性。但从临床实践角度看，极小的样本量、单中心设计以及缺乏随机对照，意味着该方案的定位仍需更大规模的研究加以验证。
骨肉瘤与软组织肉瘤对传统免疫检查点抑制剂的总体应答率偏低，但部分特定亚型可能从免疫联合治疗中获益。一项国内多中心、开放标签II期研究评估了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在经治晚期骨与软组织肉瘤患者中的疗效[3]。
该研究设置了两个队列：骨肉瘤队列（n=43）和软组织肉瘤队列（n=44），主要终点均为ORR。在骨肉瘤队列中，ORR为20.9%（9/43），中位PFS为6.2个月（95%CI：4.1–8.3），中位OS为11.3个月（95%CI：8.7–13.9）。在软组织肉瘤队列中，ORR为22.7%（10/44），中位PFS为5.8个月（95%CI：3.9–7.7），中位OS为14.2个月（95%CI：10.5–17.9）[3]。
进一步来看，亚组分析显示腺泡状软组织肉瘤（ASPS）亚型的ORR达到了50.0%（4/8），明显高于其他软组织肉瘤亚型。这一发现与既往帕博利珠单抗在ASPS中的研究方向一致，提示ASPS可能是免疫治疗的潜在敏感亚型。安全性方面，≥3级TRAE发生率为54.0%，以高血压（20.7%）、手足综合征（13.8%）和乏力（10.3%）为主[3]。
该研究为卡瑞利珠单抗在骨与软组织肉瘤中的应用积累了初步证据。但总体而言，ORR仍处于较低水平，未来如何借助生物标志物筛选出真正获益的人群，是亟待解决的问题。
四、胸腺上皮肿瘤：PD-1抑制剂在特定亚型中的疗效与免疫相关毒性平衡
胸腺上皮肿瘤（TET）涵盖胸腺瘤和胸腺癌，后者预后更差且治疗手段有限。在TET中应用PD-1抑制剂时，如何在疗效与免疫相关不良事件（尤其是肌炎和心肌炎）之间取得平衡，始终是临床关注的焦点。一项国内单中心回顾性研究分析了卡瑞利珠单抗在经治晚期TET患者中的疗效与安全性[4]。
该研究纳入了32例既往至少一线化疗失败的晚期TET患者，其中胸腺瘤14例、胸腺癌18例。患者接受了卡瑞利珠单抗单药或联合化疗/抗血管生成治疗。结果显示，全组ORR为34.4%（11/32），胸腺癌亚组ORR为38.9%（7/18），胸腺瘤亚组ORR为28.6%（4/14）。中位PFS为6.5个月（95%CI：4.2–8.8），中位OS为19.8个月（95%CI：12.1–27.5）[4]。
在免疫相关不良事件方面，≥3级irAE发生率为21.9%，其中免疫相关性肌炎发生率为9.4%（3/32），免疫相关性心肌炎发生率为3.1%（1/32）。与此相对应的是，3例发生≥3级免疫相关性肌炎的患者均属于胸腺瘤亚组，提示胸腺瘤患者可能面临更高的irAE风险，这与胸腺瘤常伴发自身免疫性疾病的病理生理特点相吻合[4]。
上述回顾性分析提示，卡瑞利珠单抗在晚期胸腺癌中显示出一定的临床活性，但在胸腺瘤患者中使用时，需要更加审慎地权衡疗效与免疫相关毒性风险。
纵观卡瑞利珠单抗在罕见肿瘤中的现有证据，几个共性特征值得关注。
研究设计的局限性是首要问题。上述研究多为单臂、单中心或回顾性设计，样本量普遍偏小（21–87例），且缺乏随机对照。这意味着疗效信号的可靠性容易受到混杂因素干扰，难以将治疗效应与疾病自然病程或患者选择偏倚完全区分开来。
生物标志物探索尚处于早期阶段。除肾上腺皮质癌研究中提及的TMB探索性分析外，多数研究并未系统评估PD-L1表达、MSI状态、TMB或免疫微环境特征与疗效之间的关系。在罕见肿瘤领域，基于生物标志物指导的精准免疫治疗仍是亟待填补的空白。
长期随访数据不足。多数研究的中位随访时间较短，OS数据的成熟度有限，免疫治疗常见的“拖尾效应”能否在罕见肿瘤中重现，目前尚不明确。
安全性信号需在更大样本中确认。虽然卡瑞利珠单抗在各研究中的安全性表现与已知数据基本一致，但罕见肿瘤患者往往伴有器官功能储备下降及既往多线治疗带来的累积毒性，其irAE的发生模式和严重程度可能与常见肿瘤存在差异。
综合来看，现有证据尚不足以将卡瑞利珠单抗确立为任何罕见肿瘤的标准治疗。但对于标准治疗失败后缺乏有效选择的患者而言，这些探索性数据依然为临床决策提供了有价值的参考。
卡瑞利珠单抗在罕见肿瘤中的探索性证据正在逐步积累。在R/R PTCL中，联合GemOx方案的ORR达68.8%，AITL亚组ORR更是达到90.9%[1]；在晚期ACC中，联合阿帕替尼的ORR为42.9%，中位OS达20.1个月[2]；在骨与软组织肉瘤中，联合阿帕替尼在ASPS亚型中实现了50.0%的ORR[3]；在晚期胸腺上皮肿瘤中，单药或联合治疗的ORR为34.4%，但胸腺瘤患者的免疫相关性肌炎/心肌炎风险不容忽视[4]。
这些数据的临床价值主要体现在两个方面：一是为标准治疗失败后的罕见肿瘤患者提供了潜在的治疗选项；二是为后续前瞻性研究提供了方向性线索。然而必须清醒认识到，现有证据均来自小样本、单臂或回顾性研究，证据等级相对有限，任何疗效信号都需在随机对照试验中加以验证后，方可转化为临床实践推荐。
对于临床医生而言，目前更合理的认知是：卡瑞利珠单抗在罕见肿瘤中的应用仍处于探索阶段，应在充分知情同意、严格评估获益风险比的前提下，优先在临床研究框架内使用。未来的研究方向应聚焦于：开展多中心随机对照试验、系统整合生物标志物分析以精准筛选获益人群、延长随访时间以评估长期生存获益，以及建立针对罕见肿瘤免疫治疗的安全性管理策略。
参考文献
[1] Zhang L, et al. Camrelizumab plus gemcitabine and oxaliplatin for relapsed/refractory peripheral T-cell lymphoma: a multicenter, open-label, single-arm, phase II study. Blood Advances. 2024;8(3):678-687.
[2] Shi F, et al. Camrelizumab plus apatinib in advanced adrenocortical carcinoma: a single-arm, open-label, phase II study. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2023;11(8):e007218.
[3] Xie L, et al. Camrelizumab plus apatinib in advanced bone and soft tissue sarcoma: a multicenter, open-label, phase II study. Clinical Cancer Research. 2023;29(14):2655-2663.
[4] Wang Z, et al. Efficacy and safety of camrelizumab in pretreated advanced thymic epithelial tumors: a retrospective study. Thoracic Cancer. 2024;15(2):156-164.
孙太振发布于 2小时前
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