腹膜是结直肠癌（CRC）第二常见的转移部位。约8%-15%的CRC患者会发生腹膜转移（PM），其中约25%的患者腹膜为唯一转移灶[1]。相较于肝、肺等血行转移，腹膜转移对全身化疗的反应率更低，预后也更为严峻。过去二十年间，细胞减灭术（CRS）联合腹腔热灌注化疗（HIPEC）逐渐成为经过严格筛选的CRC-PM患者的标准治疗策略，并被多国指南纳入推荐。
然而，2021年正式发表的PRODIGE 7随机III期试验结果，对这一策略提出了根本性挑战——在高质量CRS的基础上，加用以奥沙利铂为基础的HIPEC（30分钟灌注）并未带来总生存（OS）获益[2]。该结果深刻影响了全球临床实践格局，也引发了学界关于HIPEC在CRC-PM中真实价值的持续探讨。
本文将围绕PRODIGE 7试验的核心数据、国际共识的演变、丝裂霉素C（MMC）方案的证据现状以及正在进行的临床试验，系统梳理CRS与HIPEC在CRC-PM治疗中的当前定位与未来方向。
PRODIGE 7是迄今为止评估HIPEC在CRC-PM中价值最为关键的随机对照试验。这项由法国17家癌症中心开展的开放标签、多中心、随机III期试验，共纳入265例经组织学证实的CRC-PM患者（年龄18-70岁，WHO PS 0-1，腹膜癌指数PCI≤25）。患者在完成完全肉眼切除（R0/R1）后，按1:1比例随机分配至单纯CRS组或CRS+奥沙利铂HIPEC组[2]。
试验的主要终点为OS。中位随访63.8个月后的结果显示：CRS+HIPEC组的中位OS为41.7个月（95%CI 36.2-53.8），单纯CRS组为41.2个月（95%CI 35.1-59.7），两组间差异无统计学意义（HR 1.00，95%CI 0.73-1.37，P=0.99）[2]。在无复发生存（RFS）方面，CRS+HIPEC组中位RFS为13.1个月，单纯CRS组为11.1个月，差异同样未达到统计学意义（HR 0.90，95%CI 0.69-1.18，P=0.43）[2]。
值得注意的是，PRODIGE 7同时凸显了CRS本身的治疗价值。两组患者的中位OS均超过41个月，远优于历史对照中单纯全身化疗约12-16个月的中位生存时间。上述结果提示，高质量的完全细胞减灭术是CRC-PM患者获得长期生存的核心，而以奥沙利铂为基础的30分钟HIPEC方案未能在此基础上进一步改善预后[2]。
安全性方面，CRS+HIPEC组60天严重不良事件（3级及以上）发生率为42%，单纯CRS组为32%。这意味着HIPEC的加入使严重并发症风险增加了约10个百分点[2]，进一步削弱了该方案的获益-风险比。
PRODIGE 7的结果对全球CRS-HIPEC实践产生了深远影响。PSOGI于2021年开展的一项覆盖19个国家专家的网络调查显示，尽管专家个人对CRS-HIPEC的信心未受根本动摇，但临床实践层面已出现显著变化：多数中心从奥沙利铂方案转向MMC方案，HIPEC灌注时间从30分钟延长至90-120分钟。此外，部分国家的指南甚至移除了HIPEC推荐，来自非HIPEC中心的转诊量也有所下降[3]。
2022年PSOGI发布的国际共识进一步明确了这一趋势。该共识采用GRADE方法学评估证据，经两轮Delphi流程形成推荐意见。共识指出，对于接受完全CRS的CRC-PM患者，不推荐使用以奥沙利铂为基础的短时HIPEC（强阴性推荐）。而对于以MMC为基础的HIPEC，共识给出了弱阳性推荐，但同时强调现有证据质量较低，亟需高质量RCT加以验证[4]。
为何奥沙利铂方案未能显示获益？后续研究提供了若干可能的解释。一项体外药敏研究显示，接受过FOLFOX或CAPOX新辅助化疗的结肠癌细胞对奥沙利铂的敏感性显著降低——经治患者的半数致死浓度（LC50）显著高于未治患者（P=0.002），提示术前奥沙利铂暴露可能诱导了耐药，从而削弱了HIPEC的疗效[5]。此外，PRODIGE 7中采用的30分钟灌注时间可能不足以使药物充分渗透至腹膜微小残留病灶，临床前模型研究也支持延长暴露时间可提高HIPEC有效性的观点[6]。
西班牙TTD和GECOP-SEOQ专家共识同样指出，PRODIGE 7、COLOPEC和PROPHYLOCHIP三项III期试验均未能证明奥沙利铂30分钟HIPEC的生存获益。目前临床实践中MMC已成为首选的腹腔灌注药物，但最终结论仍需等待正在进行的MMC-HIPEC随机试验结果[7]。
CRS的价值不可替代：从"CRS+HIPEC"到"CRS±HIPEC"
PRODIGE 7带来的最重要启示或许是：CRS本身——而非HIPEC——才是决定CRC-PM患者长期预后的核心治疗手段。该试验中两组患者均获得了超过40个月的中位OS，这一数据在转移性CRC的治疗中极为突出，从根本上确立了完全CRS在CRC-PM治疗中的基石地位[2]。
2024年发表的一项法国全国性研究分析了4159例CRS手术的数据，进一步印证了CRS的临床价值。研究发现，PRODIGE 7结果公布后，法国单纯CRS（不加HIPEC）的手术量显著增加。同时，在高容量中心，单纯CRS的90天术后死亡率显著低于低容量中心，提示CRS手术本身应集中于经验丰富的中心开展[8]。
但这并不意味着HIPEC已完全失去价值。2024年发表的一项纳入14项研究（含4项RCT）的Meta分析显示，总体上CRS+HIPEC组的OS和RFS/DFS均显著优于对照组[9]。不过，该Meta分析纳入的研究异质性较大，且多数为回顾性队列研究，证据级别相对有限。另一项来自赫尔辛基大学医院的回顾性研究分析了98例接受CRS+MMC-HIPEC治疗的CRC-PM患者，报告5年OS率为56.3%，但3年累积复发率高达72.9%，提示即使采用MMC方案，腹膜复发仍是主要的失败模式[10]。
综合现有证据可以得出以下判断：完全CRS是CRC-PM患者获得长期生存的必要条件；奥沙利铂30分钟HIPEC不应常规使用；MMC-HIPEC的价值尚待高质量RCT确认。
围绕MMC-HIPEC的临床价值，目前有多项随机试验正在进行中。其中最具代表性的是西班牙GECOP-MMC试验——一项前瞻性、开放标签、随机、多中心IV期临床试验。该试验计划在31个西班牙HIPEC中心纳入216例PCI≤20的结肠癌PM患者，在完成完全CRS后随机分配至单纯CRS组或CRS+高剂量MMC（35 mg/m²）HIPEC组，主要终点为3年腹膜无复发生存率[11]。该试验于2022年3月启动，其结果有望为MMC-HIPEC提供更高级别的循证依据。
此外，未来的研究方向还包括：基于PCI评分、肿瘤生物学行为及分子分型等优化患者选择；探索新的腹腔灌注药物和方案；评估HIPEC在预防性（而非治疗性）场景中的应用价值；以及将HIPEC与靶向治疗、免疫治疗等新型全身治疗策略进行整合。
PRODIGE 7试验堪称CRC-PM治疗领域的分水岭。这项高质量的随机III期试验明确表明，在完全CRS基础上加用奥沙利铂30分钟HIPEC未能改善OS（中位OS 41.7个月 vs 41.2个月，HR 1.00），反而增加了严重不良事件风险。该结果直接推动了全球临床实践的转变——奥沙利铂短时HIPEC方案已被PSOGI共识明确不推荐，多数中心已转向以MMC为基础的延长灌注方案。
然而，PRODIGE 7不应被简单解读为“HIPEC无效”或“CRS+HIPEC策略的终结”。该试验同时证实，高质量CRS可使经过严格选择的CRC-PM患者获得超过40个月的中位OS，远超单纯全身化疗的历史数据，从而确立了CRS在CRC-PM治疗中的基石地位。对于HIPEC而言，当前的核心问题已从“是否加用HIPEC”转变为“在何种患者中、使用何种药物、以何种方案进行HIPEC”。
现有证据的局限性同样不容忽视。MMC-HIPEC的支持证据主要来自回顾性研究和匹配对照研究，尚缺乏高质量RCT的验证。正在进行的GECOP-MMC等随机试验有望在未来几年内提供关键答案。从临床实践角度看，目前更合理的策略是：在经验丰富的高容量中心，对经多学科团队严格筛选的CRC-PM患者实施完全CRS；至于是否加用HIPEC以及选择何种方案，应在充分知情的基础上进行个体化决策，并尽可能在临床试验框架内开展。
参考文献
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李颖霞发布于 2小时前
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