前列腺癌是全球男性最常见的恶性肿瘤之一，而心血管疾病恰恰是这类患者最主要的非肿瘤死亡原因。目前，醋酸阿比特龙联合泼尼松已成为转移性前列腺癌的标准治疗方案之一。从转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）到转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），多项III期随机对照试验均证实了其带来的生存获益。然而，随着该方案在临床中的广泛应用，治疗期间伴随出现的心血管与代谢不良事件，正逐渐引起学界的高度关注。
从机制上看，阿比特龙通过不可逆抑制CYP17A1来阻断雄激素合成，但这一过程同时会抑制皮质醇生成，进而导致ACTH反馈性升高，驱动盐皮质激素前体（如去氧皮质酮）大量蓄积。由此引发的盐皮质激素过量综合征（mineralocorticoid excess syndrome, MES），正是阿比特龙相关高血压、低钾血症和液体潴留的核心病理生理基础。尽管临床上常规联合泼尼松以抑制ACTH、减轻上述效应，但在实际诊疗中，心血管和代谢事件的发生率依然不容忽视。
本文将结合多项meta分析、真实世界研究及药物警戒数据，系统梳理阿比特龙联合泼尼松治疗中的心血管与代谢安全性证据，探讨其潜在机制、风险量级及临床管理策略，希望为肿瘤科和泌尿外科医生的日常决策提供循证参考。
阿比特龙引发的心血管和代谢毒性并非偶然现象，而是其药理机制的必然延伸。作为CYP17A1（17α-羟化酶/C17,20-裂解酶）的强效抑制剂，阿比特龙在阻断睾丸、肾上腺和肿瘤组织内雄激素合成的同时，也抑制了皮质醇的生成[1]。皮质醇水平下降后，下丘脑-垂体-肾上腺轴的负反馈抑制被解除，ACTH随之代偿性大量分泌。持续升高的ACTH刺激肾上腺皮质，推动孕烯醇酮向盐皮质激素前体——尤其是去氧皮质酮（DOC）和皮质酮——转化，而这些前体恰好位于CYP17A1阻断点的上游[1]。
DOC具有强大的盐皮质激素活性。它作用于肾脏远曲小管和集合管的上皮钠通道（ENaC），促进钠离子重吸收并加速钾离子排泄，最终导致容量扩张、血压升高和低钾血症。Shaffi等曾报告一例77岁前列腺癌患者的典型经历：该患者在阿比特龙治疗期间出现了严重低钾血症、代谢性碱中毒和高血压，实验室检查证实ACTH、皮质酮和DOC水平显著升高[1]。这一病例完整呈现了阿比特龙相关MES的临床谱系。
值得注意的是，联合使用泼尼松的初衷，正是通过外源性糖皮质激素补充来抑制ACTH过度分泌。但在临床实践中，常用的泼尼松5 mg每日一次或两次方案，可能无法完全模拟生理水平的糖皮质激素负反馈，部分患者仍会出现不同程度的ACTH逃逸和盐皮质激素活性残留[1][2]。Goryachok等的研究直接比较了泼尼松5 mg每日一次（n=550）与5 mg每日两次（n=507）对MES的影响。结果显示，每日两次方案可显著降低高血压和/或低钾血症的累积风险，但即便如此，MES事件并未被完全消除[2]。这提示我们，优化泼尼松剂量有助于减轻阿比特龙的代谢毒性，但难以将其根除。
在阿比特龙相关的心血管不良事件中，高血压不仅发生率最高，且证据最为一致。Zhu和Wu的meta分析纳入了5项随机对照试验共5445例患者，结果显示阿比特龙组全级别高血压的总体发生率为21.9%（95% CI: 13.6%-33.2%），高级别（≥3级）高血压发生率为10.2%（95% CI: 6.9%-11.6%）[3]。与对照组相比，阿比特龙显著增加全级别高血压风险（RR 1.80, 95% CI: 1.47-2.19, P < 0.001）和高级别高血压风险（RR 2.11, 95% CI: 1.62-2.75, P < 0.001）[3]。
Iacovelli等的meta分析进一步拓展了这一认知。该研究纳入7项前瞻性研究共8660例患者，发现新型内分泌药物（阿比特龙和恩扎卢胺）整体增加全级别高血压风险（RR 1.98, 95% CI: 1.62-2.43, P = 0.001）和高级别高血压风险（RR 2.26, 95% CI: 1.84-2.77, P = 0.004）[4]。其中，阿比特龙的高血压风险尤为突出，而恩扎卢胺的信号相对较弱。这与两者的作用机制差异密切相关：恩扎卢胺作为雄激素受体纯拮抗剂，不干扰CYP17A1，因此不会引发盐皮质激素前体蓄积。
2024年发表于JAMA Oncology的一项系统综述和meta分析再次确认了上述风险。El-Taji等汇总了包含阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺在内的随机对照试验，发现雄激素受体信号抑制剂（ARSI）类药物整体增加高血压风险（RR 2.06, 95% CI: 1.67-2.54, P < 0.01）[5]。Matsukawa等的网络meta分析同样证实，在各类ARSI中，阿比特龙的高血压风险信号最为显著[6]。
阿比特龙的心血管毒性并不局限于血压升高。Iacovelli等的meta分析显示，新型内分泌药物整体增加全级别心脏毒性风险（RR 1.36, 95% CI: 1.13-1.64, P = 0.001）和高级别心脏毒性风险（RR 1.84, 95% CI: 1.21-2.80, P = 0.004）[4]。Cone等利用WHO药物警戒数据库VigiBase进行的分析发现，阿比特龙与总体心脏事件（ROR 1.59, 95% CI: 1.48-1.71）、心肌梗死（ROR 1.35, 95% CI: 1.16-1.58）以及心律失常风险的增加均显著相关[7]。
低钾血症作为MES的另一核心表现，其临床后果可能被严重低估。Morales等报告了一例70岁mCRPC患者的经历：该患者在阿比特龙治疗期间出现严重低钾血症和低镁血症，进而诱发非持续性尖端扭转型室性心动过速（TdP）和反复晕厥[8]。在纠正电解质并停用阿比特龙后，患者QT间期恢复正常，无需继续临时起搏。这一病例提醒临床医生，阿比特龙相关的低钾血症绝非单纯的实验室指标异常，更有可能演变为危及生命的心律失常事件。
在代谢层面，Lai等基于美国Medicare数据库的真实世界研究提供了重要补充。该研究分析了2010-2017年间接受阿比特龙或恩扎卢胺治疗的晚期前列腺癌患者，结果显示阿比特龙使用者发生主要代谢或心血管不良事件（定义为因糖尿病、高血压或心血管疾病导致的急诊就诊或住院）的风险显著增加[9]。这些真实世界数据在一定程度上弥补了随机对照试验在老年、多共病群体中代表性不足的局限。
El-Taji等的meta分析则进一步量化了心脏事件的具体风险：ARSI类药物整体增加心脏疾病风险（RR 1.74, 95% CI: 1.13-2.68, P = 0.01）、心力衰竭风险（RR 2.49, 95% CI: 1.05-5.91, P = 0.04）和心房颤动风险（RR 2.15, 95% CI: 1.14-4.07, P = 0.02）[5]。考虑到前列腺癌患者本身即存在较高的心血管共病负担，心力衰竭风险增加近2.5倍这一发现尤其值得警惕。
面对阿比特龙明确的生存获益与不可忽视的心血管代谢风险，临床医生需要在疗效与安全性之间寻找个体化的平衡点。现有证据提示了以下几个关键管理方向：
治疗前基线评估不可或缺。 前列腺癌患者多为老年男性，心血管共病率较高。因此，在启动阿比特龙治疗前，应系统评估患者的血压、血钾、肾功能、血糖及基线心血管风险。Venkatesh等的post hoc分析显示，在接受6个月ADT联合ARSI（含阿比特龙）治疗后，患者的中位ASCVD风险评分出现轻度增加（+0.95），21%的患者出现具有临床意义的ASCVD风险升高（≥2.5%）[10]。这一发现支持在治疗前使用现有心血管风险评估工具进行筛查，尽管这些工具在前列腺癌人群中尚未得到充分验证。
治疗期间主动监测而非被动应对。 阿比特龙相关的高血压和低钾血症通常在用药后数周内即可显现。建议在治疗的第一个月每周监测血压和血钾，此后至少每月监测一次。对于出现≥2级高血压或低钾血症的患者，应及时启动降压或补钾治疗，而不是等待症状加重。Goryachok等的研究提示，将泼尼松剂量从5 mg每日一次调整至5 mg每日两次可降低MES事件风险；对于出现MES早期信号的患者，这可能是一项合理的初始干预策略[2]。
低钾血症的管理需要特殊关注。 由于阿比特龙相关低钾血症的根本驱动力是盐皮质激素过量导致的持续肾脏排钾，单纯补钾往往不足以彻底纠正。Shaffi等建议，在优化泼尼松剂量后若仍存在顽固性低钾血症或高血压，可考虑使用阿米洛利等ENaC抑制剂，直接拮抗盐皮质激素的肾脏效应[1]。螺内酯和依普利酮等盐皮质激素受体拮抗剂理论上有效，但需警惕其对突变雄激素受体的潜在激活作用，在前列腺癌背景下应谨慎使用。
多学科协作应成为常态。 前列腺癌患者的全程管理离不开肿瘤科、泌尿外科、心内科和内分泌科的紧密配合。对于已合并心血管疾病或存在多种危险因素的患者，在启动阿比特龙治疗前引入心脏-肿瘤学评估，可能有助于优化风险管理并改善长期预后。
阿比特龙联合泼尼松在前列腺癌治疗中的生存获益已有充分证据支持，但其伴发的心血管和代谢毒性同样是不可回避的临床挑战。现有研究一致表明，阿比特龙通过抑制CYP17A1引发ACTH介导的盐皮质激素过量综合征，这是导致高血压、低钾血症、液体潴留及后续心脏事件的核心机制。meta分析数据显示，阿比特龙使全级别高血压风险增加约80%（RR 1.80），高级别高血压风险增加约111%（RR 2.11），同时与心脏毒性、心力衰竭和心房颤动风险的增加显著相关。真实世界研究进一步提示，这些风险在老年、多共病患者中同样存在，甚至可能被随机对照试验所低估。
客观来看，现有证据仍存在一定局限性。首先，大多数meta分析纳入的随机对照试验并未将心血管事件作为主要终点，不良事件的记录和分级可能存在偏倚。其次，不同研究对心血管事件的定义和分级标准不完全一致，影响了横向比较的精确度。此外，真实世界研究虽然样本量大、代表性好，但难以完全排除混杂因素的干扰。关于泼尼松的最佳剂量、MES的最优管理策略以及长期心血管结局的前瞻性数据，目前依然有限。
对于临床实践而言，更理性的态度是认识到阿比特龙的心血管代谢风险真实存在且可以管理，而非因此否定其治疗价值。关键在于落实治疗前的基线风险评估、治疗期间的主动监测，以及在出现MES信号时的及时干预——包括泼尼松剂量优化、规范降压和补钾治疗，必要时考虑使用ENaC抑制剂。未来仍需更大样本、更长随访的前瞻性研究，以进一步明确阿比特龙的长期心血管安全性，并验证各项管理策略的实际临床效益。
参考文献
[1] Shaffi SK, Ravender R, Kodavanti CKM, Wagner B, Soleimani M. Abiraterone-Associated Mineralocorticoid Excess: A Case Report. Cureus. 2024;16(1):e51757. doi: 10.7759/cureus.51757.
[2] Goryachok M, Nicklawsky A, Ahmad H, Geiger C, Kim S, Flaig TW. Effect of Prednisone Dosing on Mineralocorticoid-Related Side Effects With Abiraterone in Prostate Cancer. JCO Oncol Pract. 2025;21(5):637-646. doi: 10.1200/OP-24-00472.
[3] Zhu X, Wu S. Risk of hypertension in cancer patients treated with abiraterone: a meta-analysis. Clin Hypertens. 2019;25:12. doi: 10.1186/s40885-019-0116-x.
[4] Iacovelli R, Ciccarese C, Bria E, et al. The Cardiovascular Toxicity of Abiraterone and Enzalutamide in Prostate Cancer. Clin Genitourin Cancer. 2018;16(3):e645-e653. doi: 10.1016/j.clgc.2017.12.007.
[5] El-Taji O, Taktak S, Jones C, Brown M, Clarke N, Sachdeva A. Cardiovascular Events and Androgen Receptor Signaling Inhibitors in Advanced Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Oncol. 2024;10(7):874-884. doi: 10.1001/jamaoncol.2024.1549.
[6] Matsukawa A, Yanagisawa T, Parizi MK, et al. Cardiovascular events among men with prostate cancer treated with androgen receptor signaling inhibitors: a systematic review, meta-analysis, and network meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2025;28(2):298-308. doi: 10.1038/s41391-024-00886-0.
[7] Cone EB, Reese S, Marchese M, et al. Cardiovascular toxicities associated with abiraterone compared to enzalutamide—A pharmacovigilance study. EClinicalMedicine. 2021;36:100887. doi: 10.1016/j.eclinm.2021.100887.
[8] Morales X, Garnica D, Isaza D, Isaza N, Durán-Torres F. Syncope due to non-sustained episodes of Torsade de Pointes associated to androgen-deprivation therapy use: a case presentation. BMC Cardiovasc Disord. 2021;21(1):136. doi: 10.1186/s12872-021-01945-3.
朱广远发布于 
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