非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者往往没有明显症状。因此，治疗的核心不仅在于延缓疾病进展，更在于尽可能维持患者现有的生活质量。然而，随着第二代雄激素受体（AR）抑制剂在临床上的广泛应用，一个此前容易被忽视的问题逐渐显现——部分药物可能穿透血脑屏障，引发疲劳、认知功能下降、跌倒甚至癫痫发作等中枢神经系统（CNS）相关不良事件。对于以老年男性为主的nmCRPC人群而言，这些“看不见的副作用”有时比肿瘤本身更直接地影响患者的日常生活。
达罗他胺作为一种结构独特的AR抑制剂，自ARAMIS研究公布以来，其“极低脑渗透率”的药理学特征便受到学界关注。2023年发表的一项随机交叉试验，首次在人体中通过动脉自旋标记MRI直观比较了达罗他胺与恩扎卢胺对脑血流的影响，为这一药理学优势提供了影像学层面的支持。
本文将结合临床前药代动力学数据、ARAMIS III期试验的安全性结果以及最新的脑血流影像学研究，梳理达罗他胺极低脑渗透率的机制基础及其对患者精神状态的潜在保护意义，探讨这一特征在nmCRPC治疗决策中的参考价值。
达罗他胺极低的CNS暴露并非偶然，而是由其分子结构决定的。与恩扎卢胺和阿帕他胺不同，达罗他胺的化学骨架使其成为P-糖蛋白（P-gp）等血脑屏障外排转运体的高效底物，这一特性从根本上限制了药物及其主要代谢物酮基-达罗他胺向脑实质的被动扩散。
一项发表于2020年的临床前研究系统评估了达罗他胺在大鼠体内的吸收、分布、代谢和排泄特征[1]。该研究采用放射性标记的达罗他胺经口给药后测定组织分布，结果显示：药物在全身组织中分布广泛且均匀，但脑组织中的穿透率极低，脑/血浓度比值仅为0.079[1]。这意味着在相同的血浆暴露水平下，达罗他胺进入脑组织的量不足血液中的8%。相比之下，恩扎卢胺在临床前模型中已被证实具有显著更高的脑渗透率，这一差异被认为与其对P-gp外排转运体的亲和力较低有关。
值得注意的是，达罗他胺由两种药理学活性等效的非对映异构体组成，其体内主要代谢物酮基-达罗他胺同样具有AR抑制活性[1]。该代谢物同样受血脑屏障外排机制的限制，这意味着达罗他胺的“低脑渗透”特征覆盖了母药和活性代谢物两个层面，形成了对CNS的双重“保护屏障”。
从药物设计的角度来看，达罗他胺的结构优化策略并未以牺牲抗肿瘤活性为代价。其AR结合亲和力与恩扎卢胺和阿帕他胺处于同一数量级，但在血脑屏障穿透性上实现了显著差异化。这种“外周选择性”的药理学特征，为后续临床研究中观察到的低CNS不良事件发生率提供了机制层面的合理解释。
尽管临床前数据已提示达罗他胺的脑渗透率极低，但直到2023年，这一药理学特征才首次在人体中获得直接的影像学验证。Williams等开展了一项I期随机、安慰剂对照、三周期交叉试验，在23名健康男性受试者中比较了单次给药后达罗他胺、恩扎卢胺和安慰剂对脑血流（CBF）的影响[2]。
该研究采用动脉自旋标记MRI（ASL-MRI）在给药后4小时进行脑血流成像，此时两种药物的未结合暴露水平相当，且各治疗周期间实现了完全洗脱。结果显示：与安慰剂相比，恩扎卢胺在颞枕叶皮层引起了显著的局部CBF降低，降幅达5.2%（p=0.01）；与达罗他胺相比，恩扎卢胺同样导致该区域CBF显著降低5.9%（p<0.001）[2]。而达罗他胺与安慰剂之间未观察到任何具有统计学意义的CBF差异。
上述发现具有一定的临床提示意义。颞枕叶皮层是涉及视觉处理、记忆编码和空间认知的关键脑区。恩扎卢胺在该区域引起的CBF降低虽然幅度不大，但考虑到nmCRPC患者需要长期服药（ARAMIS研究中位治疗持续时间超过18个月），这种持续性的脑灌注改变是否会在长期累积后转化为可感知的认知功能下降，是一个值得关注的问题。该研究作者也指出，恩扎卢胺还降低了更广泛灰质区域的CBF，而达罗他胺在整个灰质水平上均未显示与安慰剂的显著差异[2]。
这项研究首次在人体中为达罗他胺的“低脑渗透”特征提供了功能性影像学证据，将临床前的大鼠脑/血比数据与临床安全性观察之间的逻辑链条补全。它表明，达罗他胺不仅在药代动力学层面“不进脑”，在功能性脑灌注层面也确实“不影响脑”。
ARAMIS安全性全景：CNS相关不良事件的"接近安慰剂"表现
药理学优势和影像学证据最终需要转化为临床安全性数据才有实际意义。ARAMIS III期试验的多次安全性分析，为评估达罗他胺的CNS安全性提供了较为全面的数据支持。
在ARAMIS试验中，1509例nmCRPC患者按2:1随机接受达罗他胺（n=955）或安慰剂（n=554）联合ADT治疗[3]。2024年发表的扩展安全性分析显示，达罗他胺在双盲期和开放标签期均保持良好的耐受性，**98.8%**的患者接受了完整的计划剂量[4]。在预设关注的TEAE中，达罗他胺组的发生率与安慰剂组的差异均≤2%，唯一的例外是疲劳[4]。
具体到CNS相关不良事件，ARAMIS最终OS分析报告的数据尤为关键：达罗他胺组与安慰剂组在精神损害（mental impairment disorders）方面的发生率分别为0.4%和0.4%，完全一致；跌倒的发生率分别为4.2%和4.3%，几乎无差异；癫痫发作的发生率分别为0.2%和0.2%[5]。这些数据表明，在长达29个月的中位随访期内，达罗他胺未在CNS相关不良事件方面表现出超过安慰剂的额外风险。
Scott在2020年发表的达罗他胺综述中也明确指出，基于ARAMIS最终分析证据，达罗他胺“具有较低的CNS相关不良事件倾向，这与目前获批的其他第二代AR抑制剂形成对比”[6]。这一评价的背景是：恩扎卢胺的说明书携带癫痫发作警告，而阿帕他胺的SPARTAN试验中跌倒和骨折发生率显著高于安慰剂。
进一步来看，ARAMIS试验中达罗他胺组疲劳的发生率为12.1%，虽高于安慰剂组的8.7%，但这一差异（3.4%）远小于其他第二代AR抑制剂在各自III期试验中报告的疲劳发生率增幅[4]。考虑到疲劳是ADT本身已知的常见不良反应，达罗他胺在叠加ADT的基础上仅小幅增加疲劳风险，进一步支持了其有限的CNS干扰特征。
将上述证据串联起来，可以梳理出一条清晰的逻辑链：达罗他胺的独特分子结构使其成为血脑屏障外排转运体的高效底物（机制基础）→ 临床前模型证实脑/血比仅0.079（药代动力学证据）→ 人体ASL-MRI显示对脑血流无显著影响（功能性影像学证据）→ ARAMIS试验中CNS不良事件发生率与安慰剂相当（临床安全性证据）。这一从“分子到临床”的完整证据链，使达罗他胺在nmCRPC治疗领域形成了差异化的安全性定位。
不过，在临床决策中，低脑渗透率的价值需要放在nmCRPC患者特征的大背景下理解。ARAMIS试验入组患者的中位年龄为74岁，中位合并症数量为6种，中位合并用药数量为10种[7]。这一人群本身就面临年龄相关的认知功能下降风险和跌倒风险。在此背景下，选择一种对CNS功能干扰较小的AR抑制剂，其临床意义不仅在于减少不良事件报告率，更在于保护患者本已脆弱的日常功能储备。
Ryan等在2020年发表的综述中系统讨论了前列腺癌治疗对CNS和认知功能的影响，指出ADT本身即与一系列认知和CNS改变相关，而第二代AR抑制剂可能在此基础上叠加额外的CNS效应[8]。该综述强调，由于评估工具的不一致性、样本量不足和随访时间有限，目前对AR抑制剂CNS效应的认知仍不完整。这意味着，在缺乏头对头比较的情况下，基于药理学特征和现有安全性数据选择CNS暴露最低的药物，是一种审慎的临床策略。
当然，现有证据也存在明确局限。ARAMIS试验未将认知功能评估作为预设终点，因此无法直接量化达罗他胺对认知功能的具体影响。此外，CBF研究仅在健康年轻男性中单次给药后进行，其结果能否完全外推至长期服药的老年nmCRPC患者，仍需进一步验证。未来，在真实世界人群中进行的前瞻性认知功能评估研究，将是完善达罗他胺CNS安全性证据的关键。
达罗他胺的极低脑渗透率并非一个孤立的药理学参数，而是贯穿临床前研究、I期药理学试验和III期临床安全性数据的核心特征。临床前数据显示其脑/血浓度比仅为0.079[1]；人体ASL-MRI研究证实其对脑血流无显著影响，而恩扎卢胺在相同暴露水平下导致颞枕叶皮层CBF显著降低5.2%–5.9%[2]；ARAMIS III期试验中，达罗他胺组的精神损害、跌倒和癫痫发作发生率均与安慰剂组几乎一致[5]，疲劳发生率仅小幅高于安慰剂（12.1% vs 8.7%）[4]。
上述证据提示，达罗他胺在有效延缓nmCRPC疾病进展（中位MFS 40.4个月 vs 安慰剂18.4个月，HR 0.41）[3]的同时，其“外周选择性”的药理学特征可能为患者的精神状态和日常功能提供了额外的保护。对于以老年、多合并症、多合并用药为特征的nmCRPC人群而言，这一安全性优势具有切实的临床价值。
需要注意的是，现有证据仍存在一定局限：ARAMIS试验未将认知功能作为预设终点进行前瞻性评估；CBF研究样本量有限（n=23）且为单次给药设计；缺乏达罗他胺与其他AR抑制剂在CNS安全性方面的头对头随机对照数据。因此，目前对达罗他胺CNS安全性的判断主要基于间接证据和跨试验比较，其结论强度受限于证据类型。
从临床实践角度看，现有证据支持将达罗他胺的低脑渗透率特征纳入nmCRPC的治疗决策考量，尤其适用于基线认知功能储备有限、跌倒风险较高或对CNS副作用特别敏感的患者。未来仍需更大规模的真实世界研究和前瞻性认知功能评估，以进一步明确这一药理学优势在长期临床实践中的实际获益。
参考文献
[1] Taavitsainen P, Gieschen H, Korjamo T, et al. Absorption, distribution, metabolism and excretion of darolutamide (a novel non-steroidal androgen receptor antagonist) in rats. Xenobiotica. 2020;50(8):967-979.
[2] Williams SCR, Mazibuko N, O'Daly O, et al. Comparison of Cerebral Blood Flow in Regions Relevant to Cognition After Enzalutamide, Darolutamide, and Placebo in Healthy Volunteers: A Randomized Crossover Trial. Target Oncol. 2023;18(3):403-413.
[3] Fizazi K, Shore N, Tammela TL, et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;380(13):1235-1246.
[4] Shore ND, Gratzke C, Feyerabend S, et al. Extended Safety and Tolerability of Darolutamide for Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer and Adverse Event Time Course in ARAMIS. Oncologist. 2024;29(7):581-588.
[5] Fizazi K, Shore N, Tammela TL, et al. Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer and Survival with Darolutamide. N Engl J Med. 2020;383(11):1040-1049.
[6] Scott LJ. Darolutamide: A Review in Non-Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Target Oncol. 2020;15(6):791-799.
[7] Fizazi K, Shore ND, Smith M, et al. Efficacy and safety outcomes of darolutamide in patients with non-metastatic castration-resistant prostate cancer with comorbidities and concomitant medications from the randomised phase 3 ARAMIS trial. Eur J Cancer. 2023;192:113258.
[8] Ryan C, Wefel JS, Morgans AK. A review of prostate cancer treatment impact on the CNS and cognitive function. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2020;23(2):207-219.
赵宁发布于 2小时前
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