转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）是前列腺癌全程管理中的关键治疗窗口。在这一阶段，如何通过有效的全身干预延缓疾病进展、最大化生存获益，始终是临床关注的核心命题。近年来，以雄激素受体通路抑制剂（ARPI）为基础的联合方案已逐步确立为高瘤负荷mHSPC的标准治疗模式。不过，不同ARPI在疗效表现、安全性特征及药物可及性上各有差异，临床决策仍期待更多本土化的高级别证据支撑。
2022年，由复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授团队牵头开展的CHART研究在《The Lancet Oncology》正式发表主要结果。这项随机、开放标签的III期临床试验，头对头比较了国产新型ARPI瑞维鲁胺联合雄激素剥夺治疗（ADT）与比卡鲁胺联合ADT在高瘤负荷mHSPC患者中的疗效及安全性。该研究不仅成功实现了影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）的双主要终点达标，还在患者报告结局（PRO）维度展现出具有临床意义的改善。
本文将结合CHART研究全文及其后续PRO分析，系统梳理该试验的设计思路、核心数据与临床启示，探讨瑞维鲁胺联合ADT方案如何在高瘤负荷mHSPC的治疗版图中找到自身定位。
过去十年间，mHSPC的治疗格局经历了深刻重塑，单纯依赖ADT的传统模式已退出标准方案之列。多项大型III期临床研究证实，在ADT基础上联合多西他赛化疗或新型ARPI（如阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺），能够显著改善高瘤负荷mHSPC患者的rPFS和OS[1]。
尽管如此，真实世界中的临床需求仍未被完全满足。一方面，各类ARPI在血脑屏障穿透能力、药物相互作用及不良反应谱上不尽相同。部分患者可能因疲劳、跌倒或认知功能下降等中枢神经系统相关事件，导致治疗依从性与生活质量双双受损。另一方面，在国内及部分新兴市场，新型ARPI的药物可及性与经济负担依然是制约其广泛普及的现实瓶颈。
正是在这样的背景下，具备低血脑屏障穿透特性的新型ARPI瑞维鲁胺进入了临床视野。其分子结构设计的初衷在于降低中枢神经系统的药物暴露，从而有望减少相关的神经毒性反应[1]。
CHART研究设计：以比卡鲁胺为对照，直面“双终点”考验
CHART研究是一项随机、开放标签的III期临床试验，覆盖中国、波兰、捷克和保加利亚共72家研究中心[1]。研究纳入了654例既往未接受过化疗或其他局部治疗的高瘤负荷mHSPC患者。其中，高瘤负荷的判定沿用CHAARTED研究标准，即存在≥4处骨转移（且至少1处位于脊柱或骨盆以外）和/或伴有内脏转移。
入组患者按1:1的比例随机分配至瑞维鲁胺组（240mg每日一次口服联合ADT）或比卡鲁胺组（50mg每日一次口服联合ADT）。随机分层因素设定为ECOG体能状态评分（0 vs 1）以及是否存在内脏转移（不含淋巴结转移）。
该研究采用了双主要终点设计，即由独立评审委员会（IRC）评估的rPFS和基于全因死亡评估的OS。这种设计意味着受试药物必须同时在延缓影像学进展与延长生存两个维度交出合格答卷。次要终点则涵盖了至PSA进展时间、至后续抗肿瘤治疗时间、客观缓解率及安全性指标等。
将比卡鲁胺设为对照组，既反映了当时第一代ARPI在临床实践中仍被广泛使用的现状，也为瑞维鲁胺提供了与经典药物直接对比的机会。不过需要指出的是，既往研究中比卡鲁胺联合ADT并未在高瘤负荷mHSPC人群里显示出明确的OS获益，因此这一对照选择也曾引发学界讨论[2]。
CHART研究在预设的中期分析节点便顺利达到了双主要终点。截至数据截止日期（2022年2月28日），中位随访时间为21.2个月。
**影像学无进展生存期（rPFS）**方面，瑞维鲁胺组较比卡鲁胺组显著降低了54%的影像学进展或死亡风险（HR 0.46，95% CI 0.36-0.60，p<0.0001）[1]。彼时瑞维鲁胺组的中位rPFS尚未达到，而比卡鲁胺组仅为11.6个月。上述获益在几乎所有预设亚组中均保持了良好的一致性，无论是内脏转移与否，还是不同ECOG评分的患者群体。
**总生存期（OS）**方面，瑞维鲁胺组同样表现出显著优势，死亡风险下降了42%（HR 0.58，95% CI 0.44-0.77，p=0.0001）[1]。尽管两组的中位OS均未达到，但瑞维鲁胺组的生存曲线自早期便开始分离，并持续维持领先态势。
若将这两项核心数据置于高瘤负荷mHSPC的整体治疗语境中审视，其临床意义会更加清晰。一项纳入11项RCT的网络荟萃分析提示，相较于单用ADT，瑞维鲁胺联合ADT的OS HR为0.58（95% CI 0.44-0.77），与阿比特龙（HR 0.61）、恩扎卢胺（HR 0.65）、阿帕他胺（HR 0.70）等新型ARPI方案的疗效区间相近[3]。这意味着，瑞维鲁胺联合ADT在疗效层面已具备成为高瘤负荷mHSPC一线强化治疗可选方案的底气。
安全性特征与患者报告结局：低中枢神经毒性的临床映射
瑞维鲁胺展现出的安全性特征，与其分子层面的设计理念基本契合。在CHART研究中，瑞维鲁胺组最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）依次为高血压（8.0%）、高甘油三酯血症（6.4%）、体重增加（4.3%）和贫血（3.7%）[1]。相较比卡鲁胺组，瑞维鲁胺组的皮疹发生率更低（6.1% vs 11.3%），这可能得益于其更高的AR选择性。
中枢神经系统相关不良事件的表现尤为值得关注。瑞维鲁胺组的疲劳发生率为12.8%（≥3级0.6%），跌倒发生率为3.4%（≥3级0.3%），认知功能影响发生率为1.5%（≥3级0%）。虽然目前尚缺乏与其他新型ARPI的头对头安全性对比数据，但这一整体偏低的神经毒性表现，与瑞维鲁胺低血脑屏障穿透的分子特性方向一致。
2024年发布的CHART研究PRO分析，进一步从患者主观体验维度补充了循证依据[4]。数据显示，瑞维鲁胺组患者至最严重疼痛强度进展的时间显著延长（25百分位数，9.2个月 vs 6.4个月；HR 0.75，95% CI 0.57-0.97，p=0.026）。同时，至疼痛干扰进展的时间也明显推迟（25百分位数，20.2个月 vs 10.2个月）。在FACT-P量表评估的功能状态方面，瑞维鲁胺组同样呈现出有利趋势。
上述PRO数据表明，瑞维鲁胺联合ADT不仅能有效控制肿瘤进展，还能延缓疼痛加重进程并较好地维持患者日常功能状态。对于以姑息治疗和症状控制为核心目标之一的mHSPC阶段而言，这无疑具有重要的现实意义。
CHART研究为瑞维鲁胺联合ADT在高瘤负荷mHSPC中的应用奠定了坚实的证据基础。凭借该研究成果，瑞维鲁胺已于2022年6月在中国获批用于高瘤负荷mHSPC的治疗[5]。
但在将研究结论转化为临床决策时，仍需客观看待以下几点局限性。首先，开放标签的研究设计不可避免地存在引入偏倚的可能。其次，对照组选用的是比卡鲁胺联合ADT，而非当前国际指南优先推荐的新型ARPI或多西他赛联合方案，这使得瑞维鲁胺难以与其他新型ARPI进行横向对比。第三，入组人群中中国患者占比高达90.2%，其在其他人种中的疗效与安全性表现仍有待后续验证。第四，21.2个月的中位随访时间相对有限，长期生存获益及晚期安全性特征还需更长时间的观察。
在mHSPC治疗武器库日益丰富的今天，瑞维鲁胺联合ADT为临床医生提供了一种新的排兵布阵思路。其低血脑屏障穿透的特性，或许能为老年、有跌倒风险或基线认知功能偏低等对中枢神经系统副作用较为敏感的患者，带来差异化的治疗选择。此外，作为国产创新药，瑞维鲁胺在药物可及性与治疗成本上可能更具优势，一项基于CHART数据的成本效益分析也印证了其在国内医疗体系下的经济学价值[6]。
未来的探索方向应包括：通过更长周期的随访确认持久生存获益与晚期安全性；开展与其他新型ARPI的直接头对头比较；拓展在低瘤负荷mHSPC人群中的疗效验证；以及推进基于生物标志物的精准治疗策略研究。
CHART研究是首个证实国产新型ARPI瑞维鲁胺联合ADT在高瘤负荷mHSPC中实现rPFS与OS双重获益的III期临床试验。结果表明，相较于比卡鲁胺联合ADT，瑞维鲁胺联合ADT可将影像学进展或死亡风险降低54%（HR 0.46），死亡风险降低42%（HR 0.58）。同时，该方案展现出与其低血脑屏障穿透特性相符的安全性特征，并在PRO分析中体现出延缓疼痛进展、维持功能状态的积极作用。
该研究的核心价值在于，为高瘤负荷mHSPC的一线强化治疗增添了新的循证选项。瑞维鲁胺联合ADT的疗效水平与现有新型ARPI方案处于相似区间，而其潜在的低中枢神经系统毒性优势，有望为特定患者群体提供个体化的治疗策略。
客观来看，CHART研究的对照组并非其他新型ARPI，且入组人群高度集中于中国患者，中位随访时间也相对较短。因此，瑞维鲁胺与其他新型ARPI的直接对比、在更广泛种族人群中的疗效验证以及长期随访数据的积累，仍是未来亟待解答的重要课题。
从临床实践角度出发，瑞维鲁胺联合ADT可作为高瘤负荷mHSPC患者的一线治疗选择之一。在制定具体方案时，临床医生应综合权衡患者的疾病负荷、合并症情况、对特定不良反应的耐受程度，以及药物可及性和经济因素，最终实现真正意义上的个体化治疗。
参考文献
[1] Gu W, Han W, Luo H, et al. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1249-1260.
[2] Singh K, Mandal S, Nayak P, et al. Rezvilutamide for metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Lancet Oncol. 2022;23(11):e490.
[3] Zhou Z, Liu S, Mei J, et al. Systemic therapies for high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer: a network meta-analysis. Acta Oncol. 2023;62(9):1083-1090.
[4] Wang H, Jiang S, Luo H, et al. Patient-reported outcomes of rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen deprivation therapy in high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer patients (CHART): a randomized, phase 3 study. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):351.
[5] Keam SJ. Rezvilutamide: First Approval. Drugs. 2023;83(2):189-193.
[6] Wu H, Sun L, Feng R, et al. Cost-effectiveness of rezvilutamide versus bicalutamide and androgen-deprivation therapy in patients with highvolume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer. Front Pharmacol. 2023;14:1269129.
张义静发布于 
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