长期以来，前列腺癌在免疫治疗领域被视为典型的“冷肿瘤”。在非选择性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，免疫检查点抑制剂（ICIs）几乎未能带来有临床意义的获益。但值得注意的是，约20%~25%的mCRPC患者携带同源重组修复（HRR）基因缺陷。这一分子特征不仅为PARP抑制剂（PARPi）提供了合成致死的治疗基础，也为免疫治疗的介入打开了一扇潜在窗口。从机制上看，PARPi能够增加基因组不稳定性、激活cGAS-STING通路并上调PD-L1表达，理论上可将免疫“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，进而增强ICI疗效。
不过，从理论假说到临床验证的过程充满挑战。以KEYLYNK-010为代表的III期试验结果显示，在非选择性mCRPC人群中，PARPi联合PD-1抑制剂并未超越现有标准治疗。本文将围绕PARPi联合免疫治疗的生物学基础、关键临床数据、当前面临的困境及未来方向，系统梳理这一策略在前列腺癌领域的证据现状与临床启示。
PARPi重塑肿瘤免疫微环境：从DNA损伤到免疫启动
PARPi与ICI联合的理论基础，源于DNA损伤修复缺陷与抗肿瘤免疫之间的深层关联。PARPi通过抑制单链DNA断裂修复，使未修复的损伤在复制叉处转化为双链断裂（DSB），进而在HRR缺陷肿瘤中引发合成致死效应[1]。更重要的是，这种DNA损伤还能通过多条路径激活固有免疫信号。
具体而言，PARPi处理会引起胞质内微核和游离DNA积累，激活cGAS-STING通路，触发I型干扰素（IFN）应答，促进树突状细胞（DC）成熟及CD8+ T细胞的交叉启动[2]。与此同时，PARPi可上调肿瘤细胞表面PD-L1表达水平，为抗PD-1/PD-L1治疗创造更有利的靶点条件。此外，PARPi诱导的复制应激增加了肿瘤突变负荷（TMB）和新抗原生成，理论上有助于提升免疫识别效率[3]。
然而，上述免疫激活效应并非单向且持久。最新多组学研究揭示，PARPi在启动初始IFN应答后，可能通过诱导衰老相关分泌表型（SASP）逐渐过渡至髓源性抑制细胞（MDSC）样免疫抑制状态；同时，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在治疗压力下呈现TREM2和SPP1程序富集的免疫抑制表型[4]。这种“先激活、后抑制”的动态变化，可能是PARPi单药或联合ICI策略在临床上难以持续获益的重要生物学原因。
KEYLYNK-010：III期试验的阴性结果与关键启示
KEYLYNK-010是目前评估PARPi联合PD-1抑制剂治疗mCRPC的最高级别循证依据。这项随机、开放标签的III期试验共纳入529例既往接受过阿比特龙或恩杂鲁胺（二者择一）及多西他赛治疗后进展的mCRPC患者，按2:1比例随机分配至帕博利珠单抗联合奥拉帕利组或下一代激素药物（NHA）对照组[5]。
最终rPFS分析显示，联合治疗组中位rPFS为4.4个月（95% CI, 4.2-6.0），对照组为4.2个月（95% CI, 4.0-6.1），HR为1.02（95% CI, 0.82-1.25），P=0.55，差异无统计学意义。中位总生存期（OS）方面，联合组为15.8个月，对照组为14.6个月，HR为0.98（95% CI, 0.79-1.21），同样未达到统计学显著性[5]。两组的客观缓解率（ORR）亦未见显著差异。
进一步来看，KEYLYNK-010入组的是生物标志物非选择性人群，即未基于HRR突变状态进行分层。这一设计反映了当时将PARPi联合ICI推向更广泛mCRPC人群的临床预期，但阴性结果明确提示：在未经分子筛选的患者中，帕博利珠单抗联合奥拉帕利无法超越NHA单药。患者报告结局（PRO）分析也证实，联合治疗组在疼痛进展时间或生活质量方面并无优势[6]。
从"广撒网"到"精准匹配"：生物标志物驱动的联合策略
KEYLYNK-010的阴性结果并不意味着PARPi联合ICI策略被全面否定，而是将焦点重新引向“哪些患者可能获益”这一核心问题。回顾性分析与早期试验数据提供了一些线索。例如，KEYNOTE-199试验虽未在非选择性mCRPC人群中证实帕博利珠单抗的疗效，但在携带DNA修复缺陷的亚组中观察到了应答信号[7]。
从机制层面看，HRR缺陷（尤其是BRCA1/2突变）肿瘤往往具有更高的基因组不稳定性、更丰富的新抗原负荷以及更活跃的胞质DNA感知信号，这些特征可能使其对PARPi联合ICI更为敏感。ASCO 2025年mCRPC系统治疗指南更新明确指出，PARPi在携带BRCA1/2突变的mCRPC患者中已显示出OS获益，而帕博利珠单抗仅推荐用于MSI-H/dMMR或高TMB的特定亚组[8]。该指南并未推荐PARPi联合ICI作为mCRPC的标准治疗，说明当前证据尚不足以支持这一组合进入常规临床实践。
此外，PTEN缺失是前列腺癌中最常见的基因组改变之一（见于约40%~50%的mCRPC），与PI3K通路激活及免疫抑制性微环境密切相关。PTEN缺失可通过上调免疫抑制性细胞因子、增强MDSC浸润来削弱抗肿瘤免疫。理论上，PARPi联合PI3K/AKT通路抑制及ICI可能构成三重协同策略[3]。但需要强调的是，这一假设目前仍处于临床前和早期探索阶段，尚无成熟数据支持。
在国内前列腺癌药物研发管线中，氟唑帕利作为国产PARP抑制剂，已在卵巢癌等领域取得突破，其在前列腺癌中的临床开发正在稳步推进。卡瑞利珠单抗作为PD-1抑制剂，联合阿帕替尼等在多个实体瘤中展现出抗肿瘤活性。瑞维鲁胺作为新型雄激素受体抑制剂，已获批用于mCRPC治疗。这些原研药物的布局，为国内前列腺癌患者探索PARPi联合ICI或多模式联合方案提供了独特的研究平台。
从更宏观的视角看，未来PARPi联合免疫治疗在前列腺癌中的突破可能依赖以下几个方向：第一，建立基于HRR基因突变、TMB、PD-L1表达及免疫基因表达谱的多维度生物标志物筛选体系；第二，探索PARPi与ARPI、放疗、肿瘤疫苗等免疫调节手段的合理序贯或同步联合；第三，针对PARPi诱导的免疫抑制性代偿机制（如TAM重编程、MDSC扩增）实施精准干预。现有证据提示，PARPi联合ICI在前列腺癌中并非“无效”，而是亟需从“广谱联合”转向“精准匹配”的范式转变[4][8]。
PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合策略，在前列腺癌领域经历了从机制假说到临床验证的完整探索周期。临床前研究清晰描绘了PARPi通过cGAS-STING通路激活、PD-L1上调及新抗原生成增强抗肿瘤免疫的分子图景，为联合ICI提供了坚实的生物学基础。然而，KEYLYNK-010 III期试验的阴性结果——帕博利珠单抗联合奥拉帕利在非选择性mCRPC患者中未能改善rPFS（HR=1.02）或OS（HR=0.98）——明确表明，将这一联合策略不加选择地推广至所有mCRPC患者并不可行。
当前证据的核心启示在于：PARPi联合ICI在前列腺癌中的价值可能高度依赖于分子选择。HRR缺陷（特别是BRCA1/2突变）肿瘤因其固有的基因组不稳定性和较高的免疫原性，可能是潜在的获益人群，但这仍需前瞻性生物标志物分层试验加以验证。同时，PARPi诱导的免疫微环境动态演变——从初始IFN激活到后期MDSC样免疫抑制——提示联合策略可能需要优化给药时序，并引入额外的免疫调节干预。
对于临床医生而言，现阶段更合理的认知是：在mCRPC治疗中，PARPi和ICI应分别基于各自的预测生物标志物（HRR突变和MSI-H/dMMR/TMB-H）进行精准使用，而非简单叠加。ASCO最新指南亦未推荐PARPi联合ICI作为标准治疗。未来，随着更多国内原研药物临床数据的积累以及生物标志物驱动试验的开展，这一联合策略在前列腺癌中的定位有望进一步明晰，但当前仍需审慎看待其临床转化前景。
参考文献
[1] Peyraud F, Italiano A. Combined PARP Inhibition and Immune Checkpoint Therapy in Solid Tumors. Cancers (Basel). 2020;12(6):1502. doi: 10.3390/cancers12061502.
[2] Chen S, Cai W, Liu C. TAM Plasticity under androgen deprivation therapy and PARP inhibition in prostate cancer: a multi-omics perspective. Front Immunol. 2025;16:1745168. doi: 10.3389/fimmu.2025.1745168.
[3] Choudhury AD. PTEN-PI3K pathway alterations in advanced prostate cancer and clinical implications. Prostate. 2022;82 Suppl 1:S60-S72. doi: 10.1002/pros.24372.
[4] Garofoli M, Maiorano BA, Bruno G, et al. Androgen receptor, PARP signaling, and tumor microenvironment: the 'perfect triad' in prostate cancer? Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241258443. doi: 10.1177/17588359241258443.
[5] Antonarakis ES, Park SH, Goh JC, et al. Pembrolizumab Plus Olaparib for Patients With Previously Treated and Biomarker-Unselected Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: The Randomized, Open-Label, Phase III KEYLYNK-010 Trial. J Clin Oncol. 2023;41(22):3839-3850. doi: 10.1200/JCO.23.00233.
[6] Mehra N, Antonarakis ES, Park SH, et al. Patient-reported Outcomes in KEYLYNK-010: Pembrolizumab Plus Olaparib Versus Abiraterone or Enzalutamide for Participants with Biomarker-unselected, Previously Treated Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Eur Urol Oncol. 2025;8(4):1030-1040. doi: 10.1016/j.euo.2025.04.018.
[7] Carmichael J, Maza MLDF, Rescigno P, Chandran K, de Bono J. Targeting defective DNA repair in prostate cancer. Curr Opin Oncol. 2020;32(5):503-509. doi: 10.1097/CCO.0000000000000654.
[8] Garje R, Riaz IB, Naqvi SAA, et al. Systemic Therapy in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2025;43(20):2311-2334. doi: 10.1200/JCO-25-00007.
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