转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）仍是导致前列腺癌患者死亡的主要原因。尽管以多西他赛为代表的紫杉类化疗，以及恩扎卢胺、阿帕他胺等雄激素受体通路抑制剂（ARPI）已显著改善了患者预后，但耐药问题始终是临床实践中无法回避的挑战。近年来，基础研究不断揭示出多西他赛的抗肿瘤机制远不止于微管稳定与有丝分裂阻滞——它还能通过阻断雄激素受体（AR）的核转位来抑制AR信号轴，这为化疗与新型AR抑制剂的联合应用提供了重要的药理学依据。
在此背景下，国产新型AR抑制剂瑞维鲁胺正积极探索从mHSPC向mCRPC领域的治疗拓展。2026年发表的一项多中心II期临床试验，首次系统评估了瑞维鲁胺联合多西他赛在阿比特龙进展后、化疗初治mCRPC患者中的安全性与初步疗效。本文将结合该研究及现有基础与临床证据，从药理学机制到临床数据，梳理这一联合策略的科学逻辑与实践启示。
多西他赛在前列腺癌中的经典作用机制是通过稳定微管蛋白、抑制微管解聚，使细胞周期阻滞于G2/M期并诱导凋亡[1]。然而，越来越多的证据提示，多西他赛在AR信号轴上同样发挥着关键的调控作用。
Martin和Kyprianou在其综述中系统阐述了这一“范式转变”：多西他赛能够通过抑制AR的核转位来阻断其转录活性，从而在前列腺癌细胞中实现对AR信号轴的有效靶向[1]。这一机制在前列腺癌中具有特殊意义，因为即便进入去势抵抗阶段，AR信号依然是驱动肿瘤进展的核心通路。多西他赛借助干扰微管网络来阻碍AR的胞质-核穿梭过程，实质上形成了一种独立于配体结合域的AR抑制方式。
值得注意的是，这一机制也面临着耐药挑战。Zhang等人的研究发现，AR剪接变异体（尤其是AR-V7）的表达上调可使肿瘤细胞绕过多西他赛对AR的阻断[2]。由于AR-V7缺乏配体结合域（LBD），具备组成性活性，且其核转位不依赖微管运输，因此多西他赛难以有效抑制AR-V7的转录活性。这一发现不仅揭示了紫杉类耐药与AR信号持续激活之间的深层联系，也为后续联合靶向策略提供了理论切入点。
瑞维鲁胺（Rezvilutamide，SHR3680）是一种新型口服AR抑制剂，其与AR的亲和力显著高于第一代药物比卡鲁胺。CHART III期试验已证实，在高瘤负荷mHSPC患者中，瑞维鲁胺联合ADT相较于比卡鲁胺联合ADT，可显著改善影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）[3]。该试验中，瑞维鲁胺组3个月PSA90（PSA下降≥90%）率达88.7%，PSA不可测（≤0.2 ng/mL）率达38.3%，均显著优于对照组[3]。
从药理学角度来看，作为第二代AR抑制剂，瑞维鲁胺的作用机制与多西他赛对AR通路的干预存在互补性。多西他赛主要通过物理性阻断AR核转位来抑制AR信号，而瑞维鲁胺则凭借高亲和力竞争性结合AR的LBD，阻断雄激素诱导的AR激活。两者分别作用于AR信号通路的不同节点——前者影响AR的亚细胞定位，后者阻断AR的配体依赖性激活——理论上有望形成协同效应。此外，对于多西他赛无法有效抑制的AR-V7等剪接变异体，虽然瑞维鲁胺同样受限于LBD缺失的问题，但联合方案可能通过更全面的AR通路压制，延缓耐药克隆的扩增。
从mHSPC到mCRPC：瑞维鲁胺联合多西他赛的临床探索
瑞维鲁胺联合多西他赛的临床探索并非直接起步于mCRPC。在mHSPC领域，多项正在进行的临床试验已将瑞维鲁胺纳入三联方案（ADT+多西他赛+瑞维鲁胺）的治疗框架。例如，Yang等人报道的一项多中心随机对照试验方案中，高瘤负荷转移性前列腺癌患者接受ADT（曲普瑞林）、4-6周期多西他赛（75 mg/m²，每3周）联合瑞维鲁胺的三联治疗[4]。与此同时，REDOOM试验也在探索瑞维鲁胺联合ADT±多西他赛用于寡转移性激素敏感性前列腺癌的新辅助治疗[5]。
真正将这一联合策略推进至mCRPC领域的关键研究，是Liu等人于2026年发表的多中心、开放标签II期临床试验[6]。该研究共纳入36例阿比特龙进展后、化疗初治的mCRPC患者，给予瑞维鲁胺（160 mg或240 mg，每日一次）联合多西他赛（75 mg/m²，每3周第1天）及泼尼松（5 mg，每日两次）治疗，计划完成10周期以上联合治疗后以瑞维鲁胺单药（240 mg每日）维持。研究第一部分的主要目标为安全性评估。
结果显示，该联合方案未观察到剂量限制性毒性（DLT），但88.9%（32/36）的患者经历了3级及以上治疗相关不良事件[6]。在疗效方面，第12周时，31例可评估患者中67.7%实现了PSA下降≥50%[6]。上述数据在经阿比特龙治疗进展后的mCRPC人群中具有一定的临床意义，提示即使在ARPI经治后进展的背景下，瑞维鲁胺联合多西他赛仍可能带来有意义的PSA应答。
综合现有证据来看，瑞维鲁胺联合多西他赛在mCRPC中的探索仍处于早期阶段。前述II期试验提供了重要的安全性数据和初步疗效信号，但由于样本量有限（n=36）且缺乏随机对照组，目前尚无法就长期生存获益得出确切结论[6]。
进一步来看，该研究入组患者均为阿比特龙进展后、化疗初治人群，这一定位在当前mCRPC治疗格局中具有现实意义。随着ARPI在mHSPC阶段的广泛应用，越来越多患者在进入mCRPC阶段时已有ARPI暴露史。在这一特定人群中，多西他赛仍是标准治疗选择之一，而联合新型AR抑制剂的策略是否优于序贯治疗，正是当前临床研究关注的焦点。
从基础药理角度分析，多西他赛与瑞维鲁胺的联合具有合理的科学逻辑：多西他赛通过微管机制阻断AR核转位，瑞维鲁胺通过竞争性抑制AR的配体依赖性激活，两者在AR通路上的作用节点互补[1]。然而，AR-V7等剪接变异体对两种药物均可能存在耐药[2]，这提示联合策略的长期疗效可能受到AR通路非依赖性耐药机制的限制。Wang等人的综述也指出，NHT耐药机制十分复杂，涉及AR基因扩增、突变、剪接变异体、糖皮质激素受体旁路激活、神经内分泌分化等多条通路[7]。
多西他赛联合瑞维鲁胺的策略，从基础药理到临床探索，体现了对前列腺癌AR信号通路进行多层次干预的科学思路。多西他赛通过阻断AR核转位发挥非经典AR抑制效应，与瑞维鲁胺对AR配体结合域的竞争性抑制形成机制互补，为联合治疗奠定了药理学基础[1][2]。
在临床证据层面，Liu等人报道的II期试验首次在阿比特龙进展后、化疗初治mCRPC患者中评估了这一联合方案，提示其安全性尚可接受（无DLT），并在67.7%的患者中观察到12周PSA下降≥50%[6]。不过，该研究样本量有限、缺乏对照组，且3级及以上不良事件发生率较高（88.9%），这意味着联合方案的毒性管理需在未来的临床实践中予以充分重视。
总体而言，现有证据尚不足以回答瑞维鲁胺联合多西他赛是否优于多西他赛单药或序贯ARPI治疗这一核心临床问题。该联合策略的价值主要体现在为ARPI经治后进展的mCRPC患者提供了一种潜在的治疗选择，但其长期生存获益仍需更大样本量的随机对照试验加以验证。此外，生物标志物（如AR-V7状态）对联合方案疗效的预测价值，也是未来研究需要关注的重要方向。
对于临床医生而言，目前更客观的理解是：瑞维鲁胺联合多西他赛在mCRPC中的应用仍处于临床探索阶段，其科学逻辑清晰但高级别证据尚不充分。在实际临床决策中，应结合患者的既往治疗史、肿瘤负荷、体能状态及药物可及性等因素进行个体化考量。
参考文献
[1] Martin SK, Kyprianou N. Exploitation of the Androgen Receptor to Overcome Taxane Resistance in Advanced Prostate Cancer. Adv Cancer Res. 2015;127:123-58.
[2] Zhang G, Liu X, Li J, et al. Androgen receptor splice variants circumvent AR blockade by microtubule-targeting agents. Oncotarget. 2015;6(27):23358-71.
[3] Bian X, Gu W, Zhang X, et al. Correlation of PSA and survival in metastatic hormone-sensitive prostate cancer treated with rezvilutamide plus ADT in the CHART trial. Med. 2025;6(2):100520.
[4] Yang X, He Z, Chen J, et al. Evaluation of triplet therapy combined with robot-assisted cytoreductive prostatectomy for high-volume metastatic prostate cancer: a multicentre randomised controlled trial protocol. BJU Int. 2026.
[5] Chen ZJ, Zhu XX, Huang H, et al. Rezvilutamide in combination with androgen deprivation therapy (ADT) with or without docetaxel in the neoadjuvant treatment of oligometastatic prostate cancer (REDOOM): study protocol for an open-label, parallel-cohort, multicentre clinical study. BMJ Open. 2026;16(5):e110503.
[6] Liu Z, Chen B, Dai T, et al. Rezvilutamide plus docetaxel in chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer patients after progression on abiraterone: A multi-centre, open-label, phase II trial. Clin Transl Med. 2026;16(4):e70649.
[7] Wang Z, Wang J, Li D, et al. Novel hormone therapies for advanced prostate cancer: Understanding and countering drug resistance. J Pharm Anal. 2025;15(9):101232.
周峰发布于 
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