在肿瘤治疗与血液系统疾病管理中，血小板减少始终是临床难以回避的挑战。无论是化疗或放疗引发的继发性血小板减少（CIT/CRT-IT），还是免疫性血小板减少症（ITP）、再生障碍性贫血（AA）等原发疾病，血小板水平的降低不仅直接推高出血风险，还常迫使抗肿瘤方案减量、延迟甚至中断，进而影响患者整体预后。然而长期以来，临床干预多停留在“被动补救”阶段——往往等到血小板跌至危险阈值才启动治疗，缺乏基于风险分层的主动管理意识。
近年来，以海曲泊帕为代表的新一代口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）已在多个疾病领域积累了较为充分的循证依据。从ITP到AA，从放化疗相关血小板减少到造血干细胞移植后的血小板植入，海曲泊帕在不同临床场景中呈现出差异化的疗效特征与剂量需求。这些证据共同提示：血小板下降的管理不宜“一刀切”，而应结合病因、严重程度、治疗目标及患者自身特点进行风险分层与个体化决策。
本文将梳理现有研究证据，探讨血小板减少症的风险分层逻辑，并分析海曲泊帕在不同场景下的个体化应用思路，以期为临床决策提供参考。
以往，血小板计数（PLT）的绝对值几乎是临床决策的唯一标尺。但越来越多的研究提示，单凭一个数字并不足以全面评估患者的出血风险与干预紧迫性。
Al-Samkari在2024年发表的综述中提出，评估化疗诱导的血小板减少症（CIT）风险时，应同时关注三个维度：PLT绝对值及其下降速度、既往出血史与当前出血倾向、以及抗肿瘤治疗的目标定位（根治性抑或姑息性）[1]。该综述特别指出，对于接受根治性化疗的实体瘤患者，即便PLT尚处于50–75×10⁹/L这一“相对安全”区间，只要存在持续走低趋势或合并出血病史，就应考虑尽早干预，以免因治疗中断损害远期获益。
ITP领域的风险评估则更为复杂。2026年发表的一篇TPO-RA综合综述强调，ITP患者的出血风险不仅取决于PLT水平，还与年龄、基础疾病（如高血压、肾功能不全）、合并用药（抗凝药、抗血小板药）乃至生活方式密切相关[2]。尤其对于老年患者或合并心血管高危因素者，TPO-RA的启用时机需个体化把握，而非简单套用“PLT<30×10⁹/L”的通用标准。
临床启示：血小板减少的风险评估应从“单一数值驱动”转向“多维风险分层”——将PLT水平、下降趋势、出血表现、治疗目标和患者基础状况纳入综合判断框架。
二、基于基线血小板水平的分层治疗：来自CRT-IT的前瞻性证据
放化疗诱导的血小板减少症（CRT-IT）是风险分层理念获得前瞻性验证的典型场景之一。Cheng等在2025年发表的一项前瞻性双队列研究中，首次尝试依据基线PLT水平对CRT-IT患者实施分层干预[3]。
该研究将实体瘤CRT-IT患者划分为两个队列：队列1（基线PLT 30–50×10⁹/L）采用海曲泊帕（初始剂量5 mg或7.5 mg每日一次口服，最多14天，根据需要调整剂量）联合重组人白介素-11（rhIL-11）；队列2（基线PLT 50–75×10⁹/L）则单用海曲泊帕。主要终点设定为PLT恢复至≥75×10⁹/L的患者比例及中位恢复时间。
这种设计本身就体现了分层管理的核心思路：对于血小板降幅较深（30–50×10⁹/L）的高危人群，通过联合治疗快速提升血小板、压缩出血窗口期；而对于中度下降（50–75×10⁹/L）的患者，海曲泊帕单药已能满足需求，从而避免不必要的联合用药及潜在不良反应[3]。
上述结果为日常实践提供了可直接参考的决策路径：基线PLT水平是选择单药还是联合治疗的关键分层因素。具体而言，PLT 30–50×10⁹/L的患者可从海曲泊帕联合rhIL-11中获得更强的升板保障；而PLT 50–75×10⁹/L的患者使用海曲泊帕单药疗效即可满足需求，且方案更简洁、依从性更佳。
三、不同疾病场景下的剂量个体化：从ITP到AA的差异化策略
海曲泊帕在不同疾病中的剂量需求差异明显，这也构成了TPO-RA个体化应用的另一重要维度——基于疾病病理生理特征的剂量调整。
在ITP领域，海曲泊帕的III期随机对照试验确立了2.5–5 mg每日一次的起始剂量范围。Mei等于2021年发表的III期研究显示，HETROM-2.5组（起始2.5 mg/d）和HETROM-5组（起始5 mg/d）治疗8周后的应答率（PLT≥50×10⁹/L）分别为58.9%（OR 25.97, 95% CI 9.83–68.63）和64.3%（OR 32.81, 95% CI 12.39–86.87），均显著优于安慰剂[4]。长期扩展阶段的数据进一步表明，开放标签治疗期间，74.9%的患者至少一次达到PLT≥30×10⁹/L且较基线翻倍，42.5%的患者在≥75%的评估中维持应答[5]。值得注意的是，该阶段允许在2.5–7.5 mg/d范围内灵活调整剂量，契合了ITP长期管理中“以最低有效剂量维持安全PLT水平”的原则。
相比之下，AA患者所需的剂量明显更高。Peng等于2022年发表的II期研究针对IST难治性SAA患者，采用了7.5 mg/d起始、最大15 mg/d的方案，治疗18周时≥1系血液学应答率为41.8%（95% CI 28.7–55.9），52周时提升至49.1%（95% CI 35.4–62.9）[6]。Zhang等于2026年发表的NSAA一线研究则显示，海曲泊帕联合环孢素治疗24周的总缓解率达81.5%（44/54），其中完全缓解和稳健部分缓解率为46.3%[7]。
ITP与AA的剂量差异反映了两种疾病截然不同的病理生理基础：ITP以免疫介导的血小板破坏为主，骨髓巨核细胞数量通常正常或增加，较低剂量的TPO-RA即可有效提升血小板；而AA以骨髓衰竭为核心，造血干细胞和祖细胞池显著减少，需要更高剂量的TPO-RA持续刺激残存造血功能。
除常规适应证外，海曲泊帕在特殊人群中的应用同样体现出个体化管理的必要性。
儿童ITP：Wu等于2026年发表的III期试验纳入了6–17岁ITP患儿，采用2.5 mg/d作为起始剂量。治疗10周时，海曲泊帕组有61.4%的患儿达到PLT≥50×10⁹/L，而安慰剂组仅为9.7%（绝对差异52.7个百分点）[8]。相较于成人III期研究，儿童试验选用了偏低的起始剂量（2.5 mg vs 成人2.5–5 mg），这主要考虑到儿童体重较轻及药物暴露量随年龄变化的特点。
allo-HSCT后血小板植入：Feng等于2025年发表的随机对照研究在212例allo-HSCT患者中，比较了海曲泊帕（低剂量2.5 mg/d或高剂量5 mg/d）与TPO（300 U/kg/d）促进血小板植入的效果。结果显示，海曲泊帕组中位血小板植入时间为13天，显著短于对照组的15天（p=0.0022），且两个剂量组之间未见明显差异（p=0.0593）[9]。这意味着在移植后促进血小板植入的场景中，2.5 mg/d的疗效与5 mg/d相当，较低剂量或许已经足够，与AA治疗所需的高剂量模式形成对比。
长期管理中的减量策略：Mei等于2022年发表的ITP长期扩展研究显示，在进入减量停药阶段的194例患者中，171例（88.1%）出现复发，中位复发时间为15天（95% CI 14.0–16.0）[5]。上述数据提示，多数ITP患者停药后血小板会再次回落，因此将长期维持治疗而非彻底停药作为管理目标可能更符合实际。对于少数获得深度且持续应答的患者，可尝试缓慢减量，但需配合密切监测。
血小板减少症的临床管理正逐步从“被动补救”向“主动分层”过渡。现有证据提示，海曲泊帕作为口服TPO-RA，其价值不仅在于提升血小板计数，更在于灵活的剂量范围和良好的安全性，为基于风险分层的个体化治疗提供了操作空间。
从风险分层角度看，临床决策应综合考量PLT绝对值与下降趋势、出血风险因素、基础疾病特征和治疗目标。Cheng等的前瞻性研究为CRT-IT场景提供了以基线PLT 50×10⁹/L为界的分层治疗框架[3]：低于此阈值考虑联合治疗，高于此阈值单药即可。
从剂量个体化角度看，不同疾病场景对海曲泊帕的需求差异明显：ITP通常2.5–5 mg/d即可获得良好应答[4]，AA则需要7.5–15 mg/d的较高剂量[6][7]，而allo-HSCT后血小板植入场景中2.5 mg/d可能已足够[9]。这种差异根植于不同疾病的病理生理机制，临床医生应根据具体场景选择适宜剂量。
不过，当前证据仍存在一定局限。首先，CRT-IT领域的前瞻性分层治疗研究样本量有限，尚需更大规模验证。其次，海曲泊帕在CIT领域的适应证尚未获得全球主要监管机构批准，现有应用多基于研究者发起的临床研究。此外，关于海曲泊帕长期用药的安全性数据仍在积累中，尤其是血栓风险的长期监测不可或缺。
总体而言，海曲泊帕的个体化应用可遵循“疾病场景-风险分层-剂量匹配”的三步决策思路——先明确血小板减少的病因与临床背景，再基于多维因素进行风险分层，最后选择与之匹配的起始剂量和治疗策略。未来，随着更多真实世界数据和生物标志物研究的积累，基于精准医学的个体化升板治疗策略有望进一步优化。
参考文献
[1] Al-Samkari H. Optimal management of chemotherapy-induced thrombocytopenia with thrombopoietin receptor agonists. Blood Rev. 2024;63:101139. doi: 10.1016/j.blre.2023.101139.
[2] Andrès E, Jannot X, Terrade JE, Lorenzo-Villalba N. Thrombopoietin receptor agonists in immune thrombocytopenia: a comparative review of mechanisms, efficacy, and the future of personalized management. Expert Opin Pharmacother. 2026;27(6):545-556. doi: 10.1080/14656566.2026.2651283.
[3] Cheng Y, Zhai C, Wang Q, et al. Hetrombopag for thrombocytopenia induced by concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with solid tumors: a double-cohort trial. BMC Cancer. 2025;26(1):55. doi: 10.1186/s12885-025-15343-x.
[4] Mei H, Liu X, Li Y, et al. A multicenter, randomized phase III trial of hetrombopag: a novel thrombopoietin receptor agonist for the treatment of immune thrombocytopenia. J Hematol Oncol. 2021;14(1):37. doi: 10.1186/s13045-021-01047-9.
[5] Mei H, Liu X, Li Y, et al. Dose tapering to withdrawal stage and long-term efficacy and safety of hetrombopag for the treatment of immune thrombocytopenia: Results from an open-label extension study. J Thromb Haemost. 2022;20(3):716-728. doi: 10.1111/jth.15602.
[6] Peng G, He G, Chang H, et al. A multicenter phase II study on the efficacy and safety of hetrombopag in patients with severe aplastic anemia refractory to immunosuppressive therapy. Ther Adv Hematol. 2022;13:20406207221085197. doi: 10.1177/20406207221085197.
[7] Zhang L, Li R, Liang Q, et al. Hetrombopag Added to Cyclosporine as the First-Line Treatment for Patients With Non-Severe Aplastic Anemia: A Phase 2 Multicenter Trial. Am J Hematol. 2026;101(3):467-476. doi: 10.1002/ajh.70183.
[8] Wu R, Gao J, Liu Y, et al. Efficacy and safety of hetrombopag, a novel thrombopoietin receptor agonist, in children and adolescents with immune thrombocytopenia: results from a randomized, multicenter, placebo-controlled phase 3 trial. J Hematol Oncol. 2026;19(1). doi: 10.1186/s13045-026-01790-x.
张曦文发布于 22小时前
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