免疫检查点抑制剂（ICIs）的广泛应用深刻改变了肺癌等实体瘤的治疗格局。然而，随之而来的免疫相关不良事件（irAEs）也给临床管理带来了新的挑战。在内分泌系统 irAEs 中，免疫检查点抑制剂相关垂体炎（ICI-induced hypophysitis, IH）的总体发生率虽不及甲状腺功能障碍，但其临床表现往往缺乏特异性——从乏力、恶心到剧烈头痛乃至视野缺损，极易被误判为肿瘤进展或脑转移，进而延误诊治并引发严重后果。
对于接受免疫治疗的肺癌患者而言，这一鉴别尤为重要。一方面，肺癌本身是中枢神经系统转移的高发瘤种，新发头痛和视觉障碍常首先指向脑转移；另一方面，IH 的典型影像学改变（如垂体增大、垂体柄增粗）可能轻微且短暂，常规影像报告容易遗漏。若未能及时识别并启动激素替代治疗，患者可能因继发性肾上腺皮质功能不全而面临肾上腺危象风险。
本文将围绕 ICI 相关垂体炎的发病机制、临床特征、影像学表现、诊断路径及治疗策略展开探讨，结合现有权威综述、病例报告和临床指南，系统阐述在肺癌免疫治疗背景下，为何必须将免疫性垂体炎纳入头痛与视野缺损的鉴别诊断框架。
在肺癌患者的免疫治疗随访中，新出现的剧烈头痛和视野缺损往往首先触发对脑转移的警惕。然而，免疫性垂体炎同样可以表现为这一症状组合。Valecha 等报告了一例 58 岁广泛期小细胞肺癌女性患者，在接受 ipilimumab 联合 nivolumab 治疗后出现逐渐加重的头痛、恶心、呕吐，头颅钆增强 MRI 显示垂体增大至 1.5 cm、垂体柄增粗至 4 mm，符合垂体炎的影像学诊断，经糖皮质激素治疗后症状迅速缓解[1]。
上述病例提示，当肺癌患者在 ICI 治疗后出现头痛伴视觉症状时，鉴别诊断不应局限于脑转移或软脑膜转移。垂体炎引起的垂体体积增大可向上压迫视交叉，导致典型的双颞侧偏盲等视野缺损。Yuen 等的综述明确指出，垂体炎的管理包括控制炎性垂体肿块对邻近结构（如视交叉）的压迫效应，必要时应使用大剂量糖皮质激素[2]。
值得注意的是，与原发性垂体炎不同，ICI 相关垂体炎中压迫性症状（如视觉障碍）相对少见。Esteves-Ferreira 和 Rosinha 在其综述中指出，视觉障碍等压迫症状在 ICI 相关垂体炎中并不常见，尿崩症也较为罕见[3]。但“不常见”并不意味着“不会发生”，当这些症状确实出现时，临床医师需要具备足够的警觉性将其纳入鉴别。
ICI 相关垂体炎的临床画像：从非特异性到危急信号
ICI 相关垂体炎的临床表现谱系广泛，从无症状的生化异常到危及生命的肾上腺危象均可出现。Joshi 等的临床综述报告，ICI 相关内分泌不良反应的平均发病时间为治疗启动后 9 周（范围 5–36 周），垂体炎的总体发生率可达 9%[4]。这一时间窗对于临床监测具有重要参考价值。
在症状层面，SirDeshpande 等近期发表的系统综述纳入了 84 项研究、7259 例患者，结果显示常见症状包括疲劳、头痛、低钠血症、恶心、厌食和神经精神改变，加权平均男性比例为 68.3%，合并平均年龄 63.9 岁[5]。头痛作为最常见的神经症状之一，在 Atkins 和 Ur 的病例系列中，原发性垂体炎患者中头痛是最常见的首发表现（6/11，55%）[6]。
进一步来看，ICI 相关垂体炎最具临床紧迫性的特征并非头痛本身，而是其所伴随的继发性肾上腺皮质功能不全。Corsello 等在其最新综述中强调，ICI 相关垂体炎的典型表现为中枢性肾上腺皮质功能不全，可伴有其他垂体激素缺乏，治疗核心是激素替代治疗，通常不需要大剂量糖皮质激素或停用免疫治疗[7]。ACTH 缺乏一旦发生，在大多数患者中不可逆转，需要终身糖皮质激素替代治疗[3]。
ICI 相关垂体炎的诊断主要依赖临床评估、实验室检查和影像学检查的综合判断。MRI 是关键的影像学工具，但其敏感性存在局限。SirDeshpande 等的系统综述指出，MRI 可能无法始终检测到垂体早期或轻微的受累[5]。Esteves-Ferreira 和 Rosinha 也强调，影像学发现通常轻微且短暂，容易被忽视，但垂体影像学异常的出现应促使更密切的监测，因为这些改变可能先于临床表现[3]。
在实验室检查方面，AACE 2022 年发布的疾病状态临床综述提供了实用的病例导向方法：对于疑似 ICI 介导的垂体炎，应检测晨间皮质醇、ACTH、TSH、游离 T4、LH、FSH、睾酮（男性）或雌二醇（女性），以及电解质和血清渗透压[8]。低钠血症是常见的实验室异常之一，在 SirDeshpande 等的系统综述中被列为常见表现[5]。
MASCC 2020 年临床实践推荐意见同样强调，免疫介导的内分泌疾病表现可能模糊且非特异性，但如果未能及时诊断和治疗，可能危及生命[9]。因此，对于接受 ICI 治疗的肺癌患者，当出现新发剧烈头痛伴视野缺损时，应立即进行垂体 MRI（含钆增强）和完整的内分泌轴评估，以同时排除垂体炎和垂体转移。
一个重要的临床观念更新是：ICI 相关垂体炎的治疗基石是缺乏激素的生理性替代治疗，而非大剂量糖皮质激素冲击。Corsello 等明确指出，治疗基于激素替代治疗，不需要大剂量糖皮质激素或停用免疫治疗[7]。这一观点与早期文献中推荐大剂量糖皮质激素的做法有所不同。
Johnson 在其述评中讨论了这一问题，指出低剂量糖皮质激素治疗的患者在垂体炎缓解率方面与接受更高剂量者相当，但黑色素瘤特异性结局在低剂量队列中更优[10]。这意味着，在能够通过激素替代治疗管理内分泌功能的前提下，应避免不必要的大剂量糖皮质激素暴露，以免削弱 ICI 的抗肿瘤免疫效应。
对于出现严重压迫症状（如进行性视野缺损）的患者，Yuen 等的综述指出，可使用大剂量糖皮质激素控制炎性垂体肿块的占位效应，垂体手术仅适用于药物治疗无效和/或疾病进展的病例[2]。从临床实践角度看，在肺癌患者中若 MRI 显示垂体明显增大并压迫视交叉，短期大剂量糖皮质激素治疗可能有助于快速缓解压迫症状，但后续仍需转为生理性激素替代。
免疫检查点抑制剂相关垂体炎是肺癌免疫治疗中不可忽视的内分泌不良事件。当接受 ICI 治疗的肺癌患者出现剧烈头痛和视野缺损时，免疫性垂体炎应与脑转移、软脑膜转移等并列纳入鉴别诊断。现有证据提示，ICI 相关垂体炎的总体发生率可达 9%，以 CTLA-4 抑制剂及联合治疗的风险最高，平均发病时间约为治疗后 9 周[4][5]。其典型临床特征包括头痛、疲劳、恶心和低钠血症，而视觉障碍等压迫症状虽不常见，但一旦出现则提示垂体显著增大并可能压迫视交叉[3]。
诊断依赖于完整的垂体轴内分泌评估和垂体 MRI 检查，但需注意影像学改变可能轻微且短暂，不能因 MRI 阴性而轻易排除诊断[3][5]。治疗的核心是缺乏激素的生理性替代治疗，尤其是糖皮质激素替代以预防肾上腺危象，通常不需要大剂量糖皮质激素冲击或停用 ICI[7][8]。
需要指出的是，现有证据主要来自以黑色素瘤和肾细胞癌为主的研究人群，专门针对肺癌患者中 ICI 相关垂体炎的高质量前瞻性数据仍然有限。此外，大多数文献为综述、病例系列或回顾性研究，缺乏随机对照试验级别的证据。对于临床医师而言，目前更合理的做法是：对接受 ICI 治疗的肺癌患者保持高度警惕，将头痛和视野缺损视为需要紧急内分泌评估的警示信号，建立肿瘤科与内分泌科之间的快速转诊路径，以最大程度降低诊断延迟和肾上腺危象的风险。未来仍需更大样本、前瞻性设计的研究来进一步明确肺癌人群中 ICI 相关垂体炎的确切发生率、风险因素及最佳管理策略。
参考文献
[1] Valecha G, Pant M, Ibrahim U, Atallah JP. Immunotherapy-induced autoimmune hypophysitis. J Oncol Pharm Pract. 2019;25(1):217-220. doi: 10.1177/1078155217727142. PMID: 28825378.
[2] Yuen KCJ, Popovic V, Trainer PJ. New causes of hypophysitis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2019;33(2):101276. doi: 10.1016/j.beem.2019.04.010. PMID: 31078416.
[3] Esteves-Ferreira S, Rosinha P. Immune checkpoint inhibitor-induced hypophysitis: clinical and biochemical features. J Cancer Res Clin Oncol. 2023;149(10):7925-7932. doi: 10.1007/s00432-023-04659-5. PMID: 36869230.
[4] Joshi MN, Whitelaw BC, Palomar MT, Wu Y, Carroll PV. Immune checkpoint inhibitor-related hypophysitis and endocrine dysfunction: clinical review. Clin Endocrinol (Oxf). 2016;85(3):331-9. doi: 10.1111/cen.13063. PMID: 26998595.
[5] SirDeshpande P, Hegde SBS, Akhtar H. Immune Checkpoint Inhibitor-Related Hypophysitis and Pituitary Dysfunction: A Systematic Review of Diagnosis and Management. Cureus. 2025;17(12):e98717. doi: 10.7759/cureus.98717. PMID: 41510421.
[6] Atkins P, Ur E. Primary and Ipilimumab-induced Hypophysitis: A Single-center Case Series. Endocr Res. 2020;45(4):246-253. doi: 10.1080/07435800.2020.1817064. PMID: 32892666.
[7] Corsello A, Paragliola RM, Torino F, Salvatori R. Hypophysitis Associated with Immune Checkpoint Inhibitors. Endocrinol Metab Clin North Am. 2025;54(4):685-702. doi: 10.1016/j.ecl.2025.06.009. PMID: 41130657.
[8] Yuen KCJ, Samson SL, Bancos I, Gosmanov AR, Jasim S, Fecher LA, Weber JS. American Association of Clinical Endocrinology Disease State Clinical Review: Evaluation and Management of Immune Checkpoint Inhibitor-Mediated Endocrinopathies: A Practical Case-Based Clinical Approach. Endocr Pract. 2022;28(7):719-731. doi: 10.1016/j.eprac.2022.04.010. PMID: 35477029.
吴海波发布于 22小时前
收藏专家
