前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一。在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗中，以多西他赛为基础的化疗方案占据着核心地位。然而，化疗所致的血小板减少症（CTIT）始终是临床实践中不可忽视的并发症。它不仅会增加出血风险，还常常导致化疗减量、周期延迟甚至被迫中断，直接影响患者的生存获益。
长期以来，CTIT的管理手段相对有限，主要依赖血小板输注、重组人白介素-11（rhIL-11）和重组人血小板生成素（rhTPO）。近年来，口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）的出现为这一困境提供了新选择。海曲泊帕作为中国自主研发的新型小分子非肽类TPO-RA，已在免疫性血小板减少症（ITP）和重型再生障碍性贫血（SAA）中积累了充分的疗效与安全性证据。但其在实体瘤CTIT中的应用，尤其是介入时机的把握，仍是当前临床关注的热点。
本文将结合现有研究证据，梳理海曲泊帕在CTIT管理中的作用机制与关键临床数据，并重点探讨在前列腺癌化疗场景下，基于血小板水平的风险分层干预策略及其临床价值。
化疗所致血小板减少症是实体瘤治疗中最常见的血液学毒性之一。以多西他赛为基础的化疗方案在前列腺癌中应用广泛，骨髓抑制是其剂量限制性毒性，而血小板减少的发生率往往因方案、周期数及患者个体差异而有所不同。值得注意的是，CTIT带来的影响不仅限于出血事件——当血小板计数降至50×10⁹/L以下时，后续化疗通常需要减量或延迟。这种“剂量妥协”往往会削弱抗肿瘤治疗的长期获益。
目前，CTIT的常规管理策略主要包括：针对急性重度血小板减少（通常PLT<10×10⁹/L或有活动性出血）的血小板输注，以及用于升血小板的rhIL-11和rhTPO。但在实际操作中，rhIL-11需每日皮下注射，且水钠潴留、心律失常等不良反应限制了其广泛应用；rhTPO同样需要注射给药，便利性欠佳。此外，血小板输注还面临血源紧张、输注无效和同种免疫等现实问题[1]。
在此背景下，口服TPO-RA凭借便捷的给药途径和独特的药理机制逐渐受到关注。海曲泊帕通过与巨核细胞表面TPO受体的跨膜区结合，激活JAK/STAT和MAPK信号通路，从而促进巨核细胞增殖、分化及血小板生成，其作用机制与内源性TPO形成非竞争性互补[2]。一项体外研究进一步提示，海曲泊帕和芦曲泊帕在支持巨核细胞生成方面优于其他TPO-RA，这为其在CTIT中的应用奠定了药理学基础[3]。
关于海曲泊帕在实体瘤CTIT中的直接临床证据，主要来自Cheng等发表于BMC Cancer的一项前瞻性双队列研究[1]。该研究根据血小板减少的严重程度进行了分层设计，为临床实践中“何时启动海曲泊帕”提供了重要参考。
研究纳入了接受同步或序贯放化疗的实体瘤成人患者，并按基线血小板计数分为两个队列。队列1（基线PLT 30–50×10⁹/L）接受海曲泊帕（初始剂量5 mg或7.5 mg每日一次口服，最多14天，可根据需要调整剂量）联合rhIL-11（25–50 µg/kg每日一次皮下注射，7–14天）。队列2（基线PLT 50–75×10⁹/L）则接受海曲泊帕单药治疗，给药方案相同。当PLT达到≥100×10⁹/L或较基线升高≥50×10⁹/L时停止治疗。主要终点为PLT恢复至≥75×10⁹/L的患者比例及中位恢复时间[1]。
从临床导向来看，该研究的设计思路十分清晰：对于中度血小板减少（PLT 50–75×10⁹/L），海曲泊帕单药即可启动干预，以避免病情向更严重的阶段进展；而对于较重度血小板减少（PLT 30–50×10⁹/L），则采用海曲泊帕联合rhIL-11的方案来加速恢复。这种基于血小板阈值的分层策略，实质上回答了“何时介入”的核心问题——不必等到血小板降至危险水平（如<30×10⁹/L）才被动处理，而是在PLT降至50–75×10⁹/L时即可考虑启动海曲泊帕单药治疗，在30–50×10⁹/L时可考虑联合方案[1]。
从“被动补救”到“主动干预”：介入时机前移的临床逻辑
传统的CTIT管理模式多为“被动补救”，即等到血小板降至危险水平后才启动治疗。这种模式的弊端显而易见：患者已暴露于出血风险之中，化疗延迟已成事实，且大剂量干预的疗效与安全性均面临考验。
相比之下，海曲泊帕口服给药的便利性让“主动干预”成为可能。在PLT 50–75×10⁹/L的窗口期启动单药治疗，其背后的临床逻辑在于：第一，此时骨髓巨核细胞尚未严重受损，对TPO-RA的应答潜力相对较好；第二，提前干预可避免血小板进一步跌至需要输注的水平，减少对血制品的依赖；第三，将血小板维持在安全范围内，有助于保障化疗按时、足量完成，从而保护抗肿瘤治疗的剂量强度[1]。
在更广泛的TPO-RA用于肿瘤相关血小板减少的证据中，Wang等回顾性分析了20例自体造血干细胞移植后血小板减少患者接受TPO-RA（包括海曲泊帕、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕）治疗的疗效。该研究以PLT≤50×10⁹/L作为启动阈值，结果显示了TPO-RA在这一人群中的治疗价值[4]。这一阈值与Cheng研究中的队列分层逻辑相吻合，进一步支持将PLT 50×10⁹/L作为启动干预的重要参考节点。
具体到前列腺癌患者，多西他赛化疗引起的骨髓抑制具有累积性特点。随着化疗周期的推进，血小板下降的风险和程度均可能加重。因此，在早期周期中识别血小板下降趋势并及时干预，往往比在后续周期中被动应对更具临床意义。上述结果提示，在PLT降至50–75×10⁹/L时启动海曲泊帕单药治疗，是一种兼顾疗效、安全性和便利性的合理策略[1]。
TPO-RA类药物在提升血小板的同时，理论上存在增加血栓事件风险的可能，这也是临床医生决策时的重要考量因素。Dong等的系统综述和荟萃分析纳入了17项RCT（2105例）和29项单臂研究（3227例），结果显示ITP患者接受TPO-RA治疗后总体血栓事件汇总发生率为2.2%（95%CI 1.0%–3.7%）。在RCT中，TPO-RA组与对照组相比，血栓风险虽有升高趋势（RR 1.73, 95%CI 0.88–3.39, P=0.113），但差异未达到统计学意义[5]。
对于前列腺癌患者而言，需要特别注意的是：由于高龄、肿瘤相关高凝状态以及既往激素治疗等因素，该人群的血栓基础风险可能高于一般ITP患者。不过，在Cheng等的研究中，海曲泊帕用于实体瘤CTIT患者时并未报告显著的血栓事件增加[1]。此外，海曲泊帕在ITP领域的III期研究和SAA领域的研究也均显示出可接受的安全性特征[2][6]。
从临床实践角度看，在为前列腺癌化疗后CTIT患者处方海曲泊帕前，应充分评估个体的血栓风险因素（如既往血栓史、肥胖、制动、中心静脉置管等），并在治疗期间密切监测血小板计数，避免过度升高。目前的证据尚不足以支持因担忧血栓风险而推迟或拒绝在CTIT中使用TPO-RA，但个体化的风险评估依然不可或缺[5]。
尽管海曲泊帕在CTIT领域的探索取得了积极进展，但现有证据仍存在一定局限。首先，Cheng等的研究为单臂设计，缺乏与rhTPO或安慰剂的头对头比较，疗效证据级别仍有待随机对照试验（RCT）进一步验证[1]。其次，该研究纳入的是泛实体瘤人群，未针对前列腺癌进行亚组分析，因此在前列腺癌这一特定人群中的数据尚需积累。第三，海曲泊帕在CTIT中的最佳剂量、疗程，以及不同化疗方案下的个体化给药策略，仍需更多探索。
未来的研究可重点关注以下方向：开展针对前列腺癌多西他赛化疗场景的前瞻性研究，明确海曲泊帕的最佳介入时机与血小板阈值；探索海曲泊帕在化疗周期中的预防性应用价值，即在血小板尚未明显下降前提前给药以维持稳定水平；评估海曲泊帕与硫培非格司亭等升白药物联合使用的协同管理策略，以期实现化疗后骨髓抑制的全面防护。
海曲泊帕作为中国自主研发的口服TPO-RA，其在CTIT管理中的临床价值正逐步显现。基于Cheng等的前瞻性双队列研究，海曲泊帕在实体瘤放化疗相关血小板减少症中展现了基于风险分层的治疗潜力：对于基线PLT 50–75×10⁹/L的患者，海曲泊帕单药治疗可作为主动干预手段；对于PLT 30–50×10⁹/L的患者，海曲泊帕联合rhIL-11则提供了强化治疗的选择[1]。
聚焦前列腺癌化疗场景，现有证据提示，将海曲泊帕的介入时机从传统的“被动补救”（PLT<30×10⁹/L）前移至PLT 50–75×10⁹/L的窗口期，有望减少化疗延迟与剂量降低，保障抗肿瘤治疗的连续性。这一策略的核心优势在于：口服给药的便利性使早期干预切实可行，而早期干预又可能转化为更好的化疗依从性和潜在的长期生存获益。
需要客观认识到，目前海曲泊帕在CTIT中的证据主要来自单臂研究，针对前列腺癌的专属数据仍然有限。同时，虽然TPO-RA类药物的血栓风险在荟萃分析中未达统计学显著性，但在前列腺癌这一血栓基础风险较高的人群中，个体化评估仍是必要的[5]。
综上所述，在前列腺癌多西他赛化疗过程中，临床医生应密切监测血小板计数的变化趋势。当PLT降至50–75×10⁹/L时，可考虑启动海曲泊帕口服治疗，以主动管理替代被动等待。未来仍需更大样本、针对前列腺癌人群的前瞻性随机对照研究，来进一步验证这一策略的实际临床获益。
参考文献
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[4] Wang D, Lang T, Zeng H, Zou Z, Yang S, Cheng T, Liu H, Zhu L, Xiang X, Yao H, et al. Thrombopoietin receptor agonists for refractory thrombocytopenia in patients after autologous hematopoietic stem cell transplantation. Transpl Immunol. 2023;81:101948. doi: 10.1016/j.trim.2023.101948.
[5] Dong Y, Xia Z, Zhou J, Hu Y, Yue M, Wang Y, Hu M. Risk of thrombotic events in immune thrombocytopenia patients treated with thrombopoietic agents: a systematic review and meta-analysis. Thromb J. 2023;21(1):69. doi: 10.1186/s12959-023-00509-z.
[6] Zhang B, Yang W, Kang R, Shi Y, Hu X, Zhang L, Jing L, Yuan W, Shi J, Zhang F, Zhao X. Comparison of Hetrombopag and Eltrombopag Added to First-Line Immunosuppressive Therapy in Severe Aplastic Anemia. Eur J Haematol. 2025;115(1):64-71. doi: 10.1111/ejh.14418.
王金彩发布于 22小时前
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