肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）是实体瘤化疗中极为常见的血液学毒性，约三分之一的患者在化疗期间会遭遇这一问题[1]。CTIT不仅直接增加出血风险，还常常迫使临床降低化疗剂量、推迟周期甚至更改方案，进而影响抗肿瘤治疗的相对剂量强度（RDI）和远期预后。长期以来，临床主要依赖血小板输注、重组人白介素-11（rhIL-11）和重组人血小板生成素（rhTPO）进行干预，但上述手段各有掣肘——血源紧张与免疫反应限制了输注的应用，而rhIL-11和rhTPO均为注射制剂，日常使用的便利性不足。
海曲泊帕（hetrombopag）作为新一代口服小分子血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），近年来在CTIT领域逐步积累了从II期随机对照试验到真实世界研究的系列证据。与此同时，血小板动态监测作为贯穿CTIT全程管理的关键环节，其临床价值正日益受到重视。本文将结合现有研究证据，系统梳理海曲泊帕在实体瘤CTIT管理中的疗效与安全性数据，并探讨血小板动态监测在优化治疗决策中的实际作用。
从注射到口服：TPO-RA正在改变CTIT治疗的可及性格局
CTIT的发生机制主要涉及化疗药物对骨髓巨核系祖细胞的直接损伤，导致血小板生成减少。TPO是调控血小板生成的核心因子，TPO受体激动剂通过激活TPO受体下游信号通路，促进巨核细胞增殖、分化和血小板释放[2]。
目前临床可及的TPO-RA包括注射用rhTPO和口服小分子TPO-RA两大类。2024年ISTH止血与恶性肿瘤小组委员会发布的CTIT管理指导文件指出，TPO-RAs能够改善CTIT患者的血小板计数，但其在减少出血、限制血小板输注、避免化疗延迟或剂量降低方面的临床获益尚存在不确定性，需要更多研究优化适应证选择[1]。
在这一背景下，海曲泊帕凭借口服给药的便捷性，为CTIT管理提供了新的路径。其核心价值不仅在于“从注射到口服”的剂型转变，更在于使CTIT的早期干预和门诊化管理成为可能。对于需要长期维持化疗的实体瘤患者而言，这一特点具有切实的临床意义。
关键II期研究：海曲泊帕为化疗延迟患者提供了可量化的获益
秦叔逵教授牵头的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期研究，是目前海曲泊帕在CTIT领域最高级别的循证证据[3]。该研究纳入因血小板减少（血小板计数<75×10⁹/L）导致化疗延迟≥7天的晚期实体瘤患者，按1:1随机接受海曲泊帕（初始剂量7.5 mg每日一次口服）或安慰剂治疗。
研究的主要终点为“治疗应答者”比例，定义为在14天内恢复化疗（血小板计数≥100×10⁹/L），且连续两个化疗周期中不需要化疗剂量降低≥15%、延迟≥4天或接受挽救治疗。结果显示，海曲泊帕组的治疗应答者比例显著高于安慰剂组（60.7% vs 29.0%，P=0.0002）[3]。值得注意的是，这一复合终点的设计具有明确的临床导向——它不仅关注血小板数值的恢复，更聚焦于患者能否按时、足量地继续接受抗肿瘤治疗。
在次要终点方面，海曲泊帕组在14天内血小板计数恢复至≥100×10⁹/L的患者比例同样显著优于安慰剂组（71.4% vs 38.7%）[3]。安全性方面，两组不良事件发生率相似，海曲泊帕组未观察到新的安全性信号。上述结果提示，该研究为海曲泊帕在实体瘤CTIT管理中的应用提供了关键的随机对照证据。
在随机对照试验之外，多项真实世界研究进一步丰富了海曲泊帕的临床证据。一项多中心回顾性队列研究纳入294例实体瘤CTIT患者（血小板计数<50×10⁹/L），比较海曲泊帕联合rhTPO与rhTPO单药的疗效[4]。结果显示，联合治疗组14天内血小板计数较基线升高≥50×10⁹/L的比例显著更高（82.2% vs 67.6%，P=0.005），校正分析中联合治疗的OR为2.01（95% CI 1.12-3.60）[4]。
另一项单中心真实世界研究纳入73例接受海曲泊帕治疗的实体瘤CTIT患者，14天完全缓解率达79.5%，21天完全缓解率达91.8%，中位血小板应答时间为9.0天（95% CI 8.3-9.7天）[5]。进一步来看，该研究中化疗强度降低的发生率仅为21.9%，提示海曲泊帕治疗有助于维持化疗的剂量强度。
在放化疗相关血小板减少（CRT-IT）领域，一项前瞻性双队列研究探索了基于血小板减少严重程度的分层治疗策略[6]：基线血小板30-50×10⁹/L的患者接受海曲泊帕联合rhIL-11，基线血小板50-75×10⁹/L的患者接受海曲泊帕单药治疗。该研究为CTIT的个体化管理提供了新的思路，但仍需更大样本的前瞻性研究加以验证。
血小板动态监测：CTIT管理链条中不可忽视的决策支点
血小板动态监测是CTIT全程管理的基础环节，但在日常实践中常被低估。化疗后血小板计数的最低点（nadir）出现时间因化疗方案而异，通常在化疗后7-14天。准确识别血小板下降趋势和最低点，是把握干预时机的关键依据。
现有证据提示，基线血小板水平是影响海曲泊帕疗效的重要因素。Liu等的研究发现，基线血小板计数≥50×10⁹/L的患者对海曲泊帕治疗的应答更优[5]。这意味着，在血小板尚未降至极低水平时启动干预可能更具潜在价值，同时也凸显了规律监测血小板计数、早期识别下降趋势的重要性。
从临床实践角度看，建议实体瘤患者在化疗周期中至少每周进行1-2次血常规检测；对于接受高出血风险方案（如吉西他滨、铂类联合方案）的患者，监测频率应适当增加。当血小板计数降至75×10⁹/L以下时，应启动密切监测并评估干预指征。目前尚缺乏针对CTIT血小板监测频率的专门指南推荐，这一领域有待进一步研究明确。
海曲泊帕作为口服TPO-RA，在实体瘤CTIT管理中展现出明确的疗效和良好的安全性。II期随机对照研究显示，海曲泊帕可显著提高化疗延迟患者的治疗应答率，帮助患者按时、足量恢复化疗[3]。真实世界研究进一步支持了海曲泊帕单药或联合rhTPO在CTIT治疗中的价值，14天完全缓解率可达79.5%-82.2%[4][5]。
然而，现有证据仍存在若干局限。首先，II期研究样本量有限（n=60），需要更大规模的III期研究进一步确证疗效。其次，ISTH指导文件明确指出，TPO-RA在减少出血事件、降低血小板输注需求等硬终点方面的临床获益尚不确定[1]。此外，海曲泊帕的最佳启动时机、治疗持续时间以及基于血小板水平的个体化剂量调整策略，仍需前瞻性研究探索。
总体而言，海曲泊帕为实体瘤CTIT管理提供了一种有效、便捷的口服治疗选择，尤其适用于需要维持化疗剂量强度的患者。血小板动态监测应贯穿CTIT管理全程，早期识别血小板下降趋势并在适当阈值启动干预，可能有助于优化治疗结局。未来仍需更大样本、更长随访的研究进一步明确海曲泊帕在CTIT管理中的定位，以及血小板监测指导下的精准干预策略。
参考文献
[1] Soff G, Leader A, Al-Samkari H, et al. Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia: guidance from the ISTH Subcommittee on Hemostasis and Malignancy. J Thromb Haemost. 2024;22(1):53-60.
[2] Mei J, Jiao F, Li Y, et al. Application of thrombopoietic agents in cancer therapy-induced thrombocytopenia: A comprehensive review. Blood Rev. 2025;70:101257.
[3] Qin S, Wang Y, Yao J, et al. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241260985.
[4] Xia X, Zhou H, Zhang H, et al. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. Res Pract Thromb Haemost. 2023;7(7):102231.
[5] Liu Y, Liu B, Fang SS, et al. Hetrombopag for the treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. Res Pract Thromb Haemost. 2026;10(1):103326.
[6] Cheng Y, Zhai C, Wang Q, et al. Hetrombopag for thrombocytopenia induced by concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with solid tumors: a double-cohort trial. BMC Cancer. 2025;26(1):55.
孙雨晴发布于 22小时前
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