在肿瘤外科的日常诊疗中，术后发热极为常见。然而，一旦发热与粒细胞减少同时出现，临床决策的难度便会显著增加。一方面，粒细胞减少是化疗后发生感染的独立高危因素，发热性中性粒细胞减少症（febrile neutropenia, FN）历来被视为肿瘤内科急症，抗感染治疗的延迟可能带来严重后果；另一方面，术后应激、药物热、G-CSF（粒细胞集落刺激因子）使用后的反应乃至肿瘤本身，均可引发类似表现。此时若盲目启动广谱抗生素，不仅会增加耐药风险，还可能掩盖真正的病因。
2018年ASCO/IDSA联合指南更新强调，FN患者的风险评估应结合临床判断与经过验证的工具（如MASCC评分）进行分层[1]。但在术后这一特殊情境下，手术创伤本身即可诱发全身炎症反应，使得感染性与非感染性发热的界限更加模糊。近年来，降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP）等生物标志物在FN鉴别诊断中的应用逐渐受到关注，但现有证据仍不够充分。
本文聚焦“术后发热伴粒细胞减少”这一临床痛点，从FN的定义与风险分层、生物标志物的鉴别价值、G-CSF相关发热的识别以及指南推荐的管理路径四个维度梳理现有证据，以期为临床医生提供更具操作性的鉴别思路。
FN的诊断标准看似明确——单次口腔温度≥38.3°C或持续≥38.0°C超过1小时，且绝对中性粒细胞计数（ANC）<500/μL或预计将降至该水平以下。但在术后场景中，直接套用这一定义需要格外谨慎。
术后患者常因手术创伤出现体温波动。通常而言，术后48小时内的低热多为非感染性，主要与组织损伤释放的炎症介质及手术应激有关。但若发热持续超过72小时或再次出现高峰，感染的可能性便明显上升。此时若合并粒细胞减少，临床医生必须厘清一个关键问题：这究竟是化疗后骨髓抑制期的继发感染，还是手术创伤叠加G-CSF使用的综合反应？
荷兰抗生素政策工作组（SWAB）于2022年发布的FN管理指南提出了基于粒细胞减少预计持续时间的分层框架：成人患者被划分为高风险（>7天）和标准风险（≤7天）两类[2]。这一框架对术后患者尤为适用。大多数实体瘤术后辅助化疗方案的骨髓抑制期较短（通常≤7天），多属标准风险组，其感染特征和管理策略与血液系统恶性肿瘤患者存在本质差异。
ASCO/IDSA 2018年指南进一步推荐使用MASCC风险指数对FN患者进行危险分层[1]。MASCC评分≥21分提示低风险，此类患者并发症发生率较低，理论上可考虑门诊口服抗生素管理。一项纳入203例FN患者的回顾性研究显示，低风险组（MASCC≥21）院内死亡率为0，而高风险组为5.1%[3]。值得注意的是，即便在低风险组中，仍有92%的患者接受了广谱抗生素治疗，且全部被收入院，反映出临床实践中普遍存在的“过度治疗”倾向。
对于术后患者，MASCC评分的局限在于未涵盖手术相关变量。因此，临床综合判断不可或缺：手术类型、术后天数、引流管状态及伤口愈合情况等均应纳入整体评估。
生物标志物：PCT和CRP能帮我们区分感染与非感染吗？
在FN的鉴别诊断中，血培养阳性率仅约20%~30%[4]，这意味着多数患者难以获得明确的微生物学证据。因此，寻找可靠的生物标志物来区分感染性与非感染性发热始终是研究热点。
CRP是临床最常用的炎症指标，但其特异性不足也是公认的短板——手术创伤、肿瘤负荷及G-CSF使用均可导致CRP显著升高。一项纳入60例急性白血病FN患者的研究发现，尽管CRP在细菌感染组与不明原因发热（FUO）组之间存在差异，但数值重叠范围较大，单独用于鉴别诊断的价值有限[4]。
相比之下，PCT在区分细菌感染与非感染性炎症方面表现更优。Bruno等人在Expert Review of Hematology发表的综述中指出，PCT已被证实是鉴别细菌性发热与其他原因发热的可靠指标，在FN管理中具有重要参考价值[5]。Ding等人的研究进一步显示，在非粒细胞减少的肺癌发热患者中，PCT鉴别细菌感染与肿瘤热的AUC最高，优于CRP和中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）[6]。
不过，PCT在FN人群中的应用仍面临几项挑战：首先，最佳cut-off值尚未统一，不同研究给出的阈值差异较大；其次，粒细胞缺乏状态下PCT的动力学特征可能与免疫功能正常者不同；第三，PCT指导抗生素停用的策略在该人群中尚缺乏充分验证。
Stoma等人提出了一种值得关注的思路：联合多种生物标志物或许能提升鉴别效能。该研究发现，CRP>120 mg/L联合PCT<1.25 ng/mL或presepsin<170 pg/mL的组合模式，可能提示侵袭性真菌感染而非细菌感染[7]。这对术后FN患者具有一定启示意义——若能通过标志物组合有效区分细菌、真菌及非感染性发热，将有助于实现更精准的靶向治疗。
总体而言，现有证据尚不足以支持任何单一生物标志物作为术后FN鉴别诊断的独立工具。它们应作为临床综合判断的辅助手段，而非替代方案。
G-CSF相关发热：一个容易被忽视的"药物热"来源
在术后FN的鉴别诊断中，G-CSF（包括短效和长效制剂）相关发热是一个常见却易被忽略的非感染性病因。
G-CSF通过促进骨髓粒细胞生成与释放来缩短化疗后的粒缺期，但其本身也可引起发热、骨痛、全身不适等流感样症状。Hannarici等人报道的病例系列明确指出，骨痛、广泛身体疼痛和发热感是长效G-CSF（lipegfilgrastim）的常见不良反应[8]。这些表现与感染性FN高度重叠，极易造成误判。
更需警惕的是，G-CSF偶可引发严重不良反应。Fujiwara等人报道了一例59岁男性患者，在使用pegfilgrastim 3天后出现持续6天的发热。起初按FN给予抗生素治疗，但血培养和尿培养均为阴性且抗生素无效，最终经增强CT确诊为G-CSF相关主动脉炎[9]。这一病例提示，当FN患者对经验性抗生素无反应且培养阴性时，务必将G-CSF相关不良反应纳入鉴别清单。
对于术后使用G-CSF的患者，以下几个维度有助于初步区分药物热与感染性FN：
时间关联性：G-CSF相关发热多在给药后24~72小时出现，常与粒细胞恢复期重合；
症状特征：G-CSF相关发热常伴明显骨痛（尤其是胸骨和长骨），而感染性FN通常不具备这一特征；
生物标志物动态：G-CSF相关发热的PCT一般不显著升高，CRP可因骨髓恢复呈中度上升；
治疗反应：停药后G-CSF相关发热多可自行缓解，对抗生素治疗无明显响应。
当然，上述特征并非绝对可靠。当术后患者同时具备粒细胞减少、发热及G-CSF使用史时，最稳妥的策略仍是遵循FN指南启动经验性抗生素治疗，同时密切追踪生物标志物变化与微生物学结果，待排除感染后再及时降阶梯或停药。
综合现有证据与指南推荐，术后发热伴粒细胞减少的管理应遵循分层决策原则。
第一步：快速评估与风险分层。 ASCO/IDSA指南建议，FN患者应在分诊后1小时内接受首剂经验性抗生素治疗[1]。在此之前，需迅速完成临床评估：监测生命体征、排查感染定位体征、采集血培养及相关实验室检查（含PCT和CRP），并借助MASCC评分或临床标准进行风险分层。针对术后患者，还应重点查体以排除手术部位感染。
第二步：启动经验性抗生素治疗。 在明确排除感染之前，按指南推荐启动经验性广谱抗生素是标准流程。低风险患者可考虑口服氟喹诺酮联合阿莫西林/克拉维酸，高风险患者则需静脉给药[1]。SWAB指南还建议根据预计粒缺持续时间来选择具体方案[2]。
第三步：动态监测与再评估。 治疗48~72小时后，应结合体温趋势、生物标志物变化及微生物学结果重新评估病情。若PCT维持低水平或呈下降趋势、血培养阴性且临床状态稳定，需考虑G-CSF相关发热、术后吸收热或肿瘤热等非感染因素。此时可在严密监测下尝试抗生素降阶梯或停药。
第四步：识别特殊病因。 若经验性抗生素治疗无效且培养持续阴性，应拓宽鉴别思路：G-CSF相关不良反应（如主动脉炎）、其他药物热、血栓栓塞事件甚至肿瘤进展均需逐一排查。
上述结果提示，相当比例的术后FN患者可能属于低风险组，具备门诊管理或早期降阶梯的条件。Hwang等人的研究显示，按2018年ASCO/IDSA指南标准，70.2%的住院FN患者实际符合门诊管理条件，低风险组中该比例高达90%[10]。然而，临床实践中显著的“过度治疗”现象表明，指南推荐与真实世界执行之间仍存在差距。
术后发热伴粒细胞减少的鉴别诊断，始终是肿瘤外科与内科交叉领域的核心难题。基于现有证据，以下几点认知值得临床关注：
第一，风险分层是决策基石。 ASCO/IDSA与SWAB指南均强调，并非所有FN患者面临同等风险。MASCC评分与预计粒缺持续时间是有效的分层工具。对于术后实体瘤患者，多数属于标准风险组，管理策略应有别于血液系统恶性肿瘤[1][2]。
第二，生物标志物重在辅助。 PCT在区分细菌与非感染性发热方面优于CRP，但其在FN人群中的最佳cut-off值及标准化应用仍需探索[4][5][6]。联合多种标志物或许是提升鉴别效能的方向[7]，但目前尚不足以形成确切推荐。
第三，切勿忽视G-CSF相关发热。 G-CSF引发的发热、骨痛等症状与感染性FN高度相似，且偶可导致主动脉炎等严重不良反应[8][9]。当经验性抗生素无效且培养阴性时，应及时将其纳入鉴别视野。
第四，“过度治疗”现象亟待改善。 多项研究表明，即便在低风险FN患者中，广谱抗生素使用率和住院率依然偏高[3][10]。在保障安全的前提下，基于风险分层的降阶梯策略值得进一步推广。
客观来看，目前专门针对“术后”FN的鉴别诊断研究仍然匮乏。现有指南与标志物数据多源于化疗后FN的通用人群，手术创伤这一变量的影响尚未得到充分评估。未来研究有必要聚焦术后FN的独特病理生理特征，探索IL-6、presepsin等手术特异性标志物的鉴别价值，并开展针对性的前瞻性管理研究。
对临床医生而言，现阶段更为务实的路径是：在遵循指南启动经验性治疗的同时，保持对非感染性病因的警觉，借助生物标志物动态与微生物学结果指导方案调整，在确保安全的前提下尽量减少不必要的抗生素暴露。
参考文献
[1] Taplitz RA, Kennedy EB, Bow EJ, et al. Outpatient Management of Fever and Neutropenia in Adults Treated for Malignancy: American Society of Clinical Oncology and Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2018;36(14):1443-1453.
[2] de la Court JR, Bruns AHW, Roukens AHE, et al. The Dutch Working Party on Antibiotic Policy (SWAB) Recommendations for the Diagnosis and Management of Febrile Neutropenia in Patients with Cancer. Infect Dis Ther. 2022;11(6):2063-2098.
[3] Pettit N, Boadu D, Bischof JJ. Emergency department management of chemotherapy related febrile neutropenia: An opportunity to improve care. Am J Emerg Med. 2021;50:5-9.
[4] Moustafa R, Albouni T, Aziz G. The role of procalcitonin and presepsin in the septic febrile neutropenia in acute leukemia patients. PLoS One. 2021;16(7):e0253842.
[5] Bruno B, Busca A, Vallero S, et al. Current use and potential role of procalcitonin in the diagnostic work up and follow up of febrile neutropenia in hematological patients. Expert Rev Hematol. 2017;10(6):543-550.
[6] Ding S, Ma J, Song X, et al. Diagnostic Accuracy of Procalcitonin, Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio, and C-Reactive Protein in Detection of Bacterial Infections and Prediction of Outcome in Nonneutropenic Febrile Patients with Lung Malignancy. J Oncol. 2020;2020:2192378.
[7] Stoma I, Karpov I, Uss A, et al. Combination of sepsis biomarkers may indicate an invasive fungal infection in haematological patients. Biomarkers. 2019;24(4):401-406.
[8] Hannarici Z, Yılmaz A, Buyukbayram ME, et al. Lipegfilgrastim may cause hyperleukocytosis. J Oncol Pharm Pract. 2022;28(8):1902-1905.
[9] Fujiwara S, Hara H, Fukase N, et al. Aortitis after granulocyte-colony stimulating factor administration: A case report. Biomed Rep. 2025;23(4):161.
[10] Hwang S, Kwon KT, Kim Y, et al. Usefulness analysis of the 2018 ASCO/IDSA guideline for outpatient management of fever and neutropenia in adults treated for malignancy. Sci Rep. 2021;11(1):9048.
都洋发布于 22小时前
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