免疫检查点抑制剂（ICIs）重塑了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。然而，随之而来的非典型应答模式——假性进展（pseudoprogression, PsP）与超进展（hyperprogressive disease, HPD），正成为临床决策中棘手的难题。两者在影像学上均可表现为肿瘤增大或新病灶出现，但生物学本质截然不同：PsP是免疫激活后的炎性反应，后续可能转为持久应答；HPD则是肿瘤在免疫治疗下加速生长的恶性过程，预后极差。若将PsP误判为真性进展而贸然停药，患者可能错失获益机会；反之，若将HPD误认为PsP继续用药，则可能加速病情恶化。
现有证据提示，单纯依赖RECIST 1.1标准已难以应对这一挑战。iRECIST的引入为临床提供了更审慎的评估框架，但其局限性同样不容忽视。本文将结合近年来的关键研究，系统梳理PsP与HPD的定义、发生率、鉴别策略及新兴生物标志物，帮助临床医生在面对影像增大时做出更精准的判断。
假性进展是指免疫治疗初期影像学上出现肿瘤增大或新病灶，但后续未经更换治疗即出现肿瘤退缩的现象。在NSCLC中，不同研究报道的PsP发生率存在一定差异。一项纳入189例接受ICI治疗的NSCLC患者的回顾性研究显示，PsP发生率为3.7%（7/189），且多发生在基线后约3个月[1]。另一项来自韩国的真实世界研究纳入74例晚期NSCLC患者，报告PsP发生率为13.5%，HPD发生率为8.1%[2]。Singla等在一项28例患者的回顾性研究中报告PsP发生率为7%（2/28）[3]。
从预后来看，PsP患者通常优于真性进展患者。Won等的研究显示，PsP患者的中位无进展生存期（PFS）显著长于非PsP患者（未达到 vs 3.8个月，P=0.02）[1]。这意味着，正确识别PsP对于避免过早终止有效治疗至关重要。
值得注意的是，PsP的临床识别仍面临显著挑战。Vrankar和Unk的系统综述指出，当患者同时出现体力状况（PS）评分恶化时，iRECIST标准在某些情况下可能不足以区分真性进展与PsP——按照iRECIST的逻辑，PS恶化伴随影像进展通常被判定为真性进展[4]。该综述报告了7例在免疫治疗后出现症状性假进展的患者，其中部分最终获得了显著的治疗应答，提示仅凭PS下降不足以排除PsP。
超进展是一种更为凶险的非典型应答模式，指免疫治疗后肿瘤生长速率显著加快，并伴随快速临床恶化。目前HPD尚无全球统一的定义标准，这也直接导致了不同研究中HPD发生率的明显波动。
Lo Russo等的综述指出，在NSCLC中，HPD的报告发生率约为13%~26%，且与常规进展相比，HPD患者的生存期显著缩短[5]。Kas等在一项纳入406例晚期NSCLC的多中心回顾性研究中，系统比较了不同HPD定义对发生率及预后关联的影响，发现使用不同定义时HPD的发生率差异显著，进一步强调了统一HPD定义的必要性[6]。该研究发表于JAMA Oncology，是迄今为止在NSCLC领域澄清HPD定义最具影响力的研究之一。
Kim等2024年发表的系统综述与荟萃分析进一步量化了这一问题：在纳入的观察性研究中，HPD的总体发生率为12.4%（95% CI 10.2%15.0%），且不同瘤种间存在显著差异，NSCLC患者的HPD风险显著高于肾细胞癌患者（调整后OR 7.14，95% CI 1.5832.29，P=0.005）[7]。
从机制层面看，HPD被认为涉及适应性免疫和固有免疫的异常激活，以及ICI触发的肿瘤细胞自主生长信号[5]。Arasanz等的前瞻性研究发现，HPD患者在第1和第2周期ICI治疗之间，外周血中高度分化的CD28⁻ CD4⁺ T淋巴细胞（CD4 THD）出现显著扩增，治疗后/治疗前CD4 THD比值在HPD患者中显著高于非HPD进展者和应答者（中位值1.525 vs 1.000 vs 0.970，P=0.0007），提示外周T细胞动态监测有望成为HPD的早期预警标志物[8]。
从RECIST到iRECIST：评估框架的演进与局限
RECIST 1.1基于肿瘤大小的变化来定义治疗应答，但这一框架无法捕捉免疫治疗的独特应答模式。iRECIST的引入是一项重要进步，其核心创新在于提出了“待确认的进展（iUPD）”概念——当首次影像学评估发现进展时，不立即判定为真性进展，而是要求在4~8周后进行确认性影像评估。若确认性评估仍显示进展，则判定为“已确认的进展（iCPD）”。
Liang等在一项纳入43例晚期NSCLC患者的回顾性分析中发现，在RECIST 1.1判定为PD的30例患者中，有10例（33.3%）继续接受了ICI治疗，其中3例（30%）在RECIST 1.1和iRECIST之间存在评估不一致——即RECIST 1.1判定为PD而iRECIST判定为iUPD[9]。上述结果提示，iRECIST确实能够筛选出一部分可能从继续治疗中获益的患者。
然而，iRECIST并非完美。Song等的病例系列报告了3例NSCLC患者——2例iCPD和1例iUPD——在继续免疫治疗后均获得了临床获益，提示iRECIST仍存在“盲区”[10]。Vrankar和Unk也指出，当假进展伴随症状恶化时，iRECIST可能错误地将其归类为真性进展[4]。
面对传统影像学评估的局限，多种新兴技术正在积极探索中。
在影像组学领域，Li等开发了基于CT的影像组学模型，用于区分NSCLC患者免疫治疗后的PsP和HPD。该研究纳入105例来自3个中心的NSCLC患者，提取了6008个影像组学特征。逻辑回归（LR）模型在区分PsP与HPD方面表现最优，训练集AUC为0.95（95% CI 0.910.99），测试集AUC为0.88（95% CI 0.661.00）[11]。这一结果为影像组学在临床实践中的应用提供了初步但令人鼓舞的证据。
在外周血生物标志物方面，Kang等的研究发现，治疗后第7天，PsP患者外周血中CD4⁺CD25⁺CD127loFoxP3⁺调节性T细胞（Treg）频率较基线显著下降（P=0.038），而HPD患者则呈现相反趋势[2]。这一发现提示，ICI治疗后早期的外周血Treg动态变化可能成为区分PsP与HPD的简便指标。
Arasanz等的前瞻性研究进一步证实了外周T细胞亚群监测的价值：HPD患者在第1和第2周期之间CD4 THD细胞的显著扩增，为HPD的早期识别提供了潜在的可操作窗口[8]。
¹⁸F-FDG PET/CT也展现出独特优势。Mladin等的综述指出，PET/CT能够提供肿瘤代谢活动的功能信息，代谢参数如代谢肿瘤体积（MTV）和总病灶糖酵解（TLG）可能比单纯解剖学变化更早地反映治疗应答的本质[12]。PERCIST、imPERCIST和iPERCIST等代谢评估标准正在被积极探索，但其在常规临床实践中的推广仍需更多前瞻性验证。
免疫治疗后影像增大是NSCLC临床实践中的高频难题，假进展与超进展的鉴别直接关系到治疗决策和患者预后。现有证据提示，PsP在NSCLC中的发生率约为3.7%~13.5%，而HPD约为8.1%~12.4%，两者均非罕见事件[1][2][7]。
从临床实践角度看，iRECIST框架为处理免疫治疗后影像增大提供了比RECIST 1.1更为审慎的路径——在首次影像进展时保持克制，通过4~8周后的确认性评估来区分iUPD和iCPD，是目前最可行的临床策略。但必须认识到，iRECIST并非万能：当患者同时出现PS评分恶化时，iRECIST倾向于判定为真性进展，而部分症状性假进展患者可能因此被误判[4][10]。
对于临床医生而言，目前更合理的理解是：在免疫治疗后出现影像增大时，应综合评估影像学变化的速度和幅度、患者的临床症状和体力状况、以及可用的生物标志物信息。肿瘤生长速率（TGR）的急剧加速、多个新病灶的快速出现、以及治疗开始后2个月内即出现的显著进展，更倾向于HPD而非PsP[5][6]。反之，影像进展相对温和、患者临床状况稳定、且发生在免疫治疗启动后3个月左右的影像增大，更可能为PsP[1]。
需要注意的是，该领域仍存在重要局限：HPD缺乏统一定义，不同研究之间的发生率难以直接比较[6][7]；影像组学模型虽展现出良好的区分能力（AUC 0.88~0.95），但均为回顾性、小样本研究，尚未在前瞻性队列中验证[11]；外周血T细胞亚群监测和ctDNA等液体活检技术尚处于探索阶段，距离常规临床应用仍有距离。
未来，整合影像组学、外周血免疫细胞动态监测和ctDNA等多维度信息的综合评估模型，有望为这一临床难题提供更精准的解决方案。而在缺乏确定性生物标志物的当下，审慎的影像学随访、密切的临床观察和多学科讨论，仍然是应对这一挑战的最可靠手段。
参考文献
[1] Won SE, Park HJ, Byun S, et al. Impact of pseudoprogression and treatment beyond progression on outcome in patients with non-small cell lung cancer treated with immune checkpoint inhibitors. Oncoimmunology. 2020;9(1):1776058.
[2] Kang DH, Chung C, Sun P, et al. Circulating regulatory T cells predict efficacy and atypical responses in lung cancer patients treated with PD-1/PD-L1 inhibitors. Cancer Immunol Immunother. 2022;71(3):579-588.
[3] Singla R, Jajodia A, Agrawal RK, et al. Comparison of RECIST and iRECIST criteria in patients with advanced lung cancer treated with nivolumab. J Cancer Res Ther. 2023;19(5):1212-1218.
[4] Vrankar M, Unk M. Immune RECIST criteria and symptomatic pseudoprogression in non-small cell lung cancer patients treated with immunotherapy. Radiol Oncol. 2018;52(4):365-369.
[5] Lo Russo G, Facchinetti F, Tiseo M, Garassino MC, Ferrara R. Hyperprogressive Disease upon Immune Checkpoint Blockade: Focus on Non-small Cell Lung Cancer. Curr Oncol Rep. 2020;22(5):41.
[6] Kas B, Talbot H, Ferrara R, et al. Clarification of Definitions of Hyperprogressive Disease During Immunotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2020;6(7):1039-1046.
[7] Kim MJ, Hong SPD, Park Y, Chae YK. Incidence of immunotherapy-related hyperprogressive disease (HPD) across HPD definitions and cancer types in observational studies: A systematic review and meta-analysis. Cancer Med. 2024;13(3):e6970.
[8] Arasanz H, Zuazo M, Bocanegra A, et al. Early Detection of Hyperprogressive Disease in Non-Small Cell Lung Cancer by Monitoring of Systemic T Cell Dynamics. Cancers (Basel). 2020;12(2):344.
任家民发布于 
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