免疫检查点抑制剂（ICIs）已深刻改变晚期膀胱癌的治疗格局。从二线挽救到一线维持，PD-1/PD-L1抑制剂的临床应用日益普及。然而，随着真实世界经验的积累，一个棘手的临床难题逐渐凸显：接受免疫治疗的膀胱癌患者一旦出现尿频、尿急、排尿痛等下尿路症状，究竟是肿瘤进展累及膀胱壁，还是发生了罕见的免疫相关膀胱炎？两者的处理路径截然不同——前者需调整抗肿瘤方案，后者则要求暂停免疫治疗并启动免疫抑制干预。一旦误判，可能带来肿瘤失控或不必要的免疫抑制风险。
文献报道显示，免疫相关膀胱炎的发生率不足1%，且其临床表现与细菌性膀胱炎或肿瘤局部进展高度重叠，极易被漏诊或误诊[1][2]。对于膀胱癌患者而言，原发肿瘤本身即可引发类似的下尿路症状，这进一步增加了鉴别诊断的难度。
本文将结合现有病例报告、病例系列及系统综述，梳理免疫相关膀胱炎的临床特征、病理机制、诊断路径与治疗策略，重点探讨一个核心问题：当膀胱癌患者在免疫治疗后出现膀胱刺激症状时，如何有效区分疾病进展与免疫相关膀胱炎？
免疫相关膀胱炎在ICI治疗中极为少见。北京协和医院的一项单中心病例系列研究显示，2020年3月至2025年3月期间接受ICI治疗的1239例实体瘤患者中，仅12例（0.96%）最终确诊为免疫相关输尿管炎和膀胱炎[1]。这一比例与既往文献中“发生率低于1%”的描述基本吻合[2]。
从致病药物来看，免疫相关膀胱炎可发生于多种ICI方案。目前已报道的相关药物包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗，以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫方案[1][3][4]。一项纳入43例抗PD-1/PD-L1相关膀胱炎患者的系统回顾显示，患者中位年龄57岁（范围27-78岁），男性占60.5%，从启动ICI治疗到发病的中位时间为96天（范围9-510天）[5]。这意味着该不良事件既可在治疗早期显现，也可能在长期用药后延迟发生，临床监测应贯穿整个治疗周期。
对膀胱癌患者来说，尿频、尿急、排尿痛及血尿既是肿瘤进展的典型信号，也是免疫相关膀胱炎的核心表现，两者在症状层面高度重叠。综合现有证据，以下几项特征有助于临床鉴别。
感染证据的缺失是首要线索。 Wang等报告的12例免疫相关输尿管炎和膀胱炎病例中，所有患者（100%）均表现为无菌性脓尿，反复尿培养阴性，且经验性抗生素治疗无效[1]。Xiao等的系统回顾同样发现，81.4%的病例最终确诊为非感染性膀胱炎，抗生素治疗效果不佳或完全无效[5]。因此，免疫治疗后新发膀胱刺激症状的患者，应首先完善尿常规、尿培养及尿液细胞学检查。若多次尿培养阴性且规范抗生素治疗72小时后症状无改善，需将免疫相关膀胱炎纳入鉴别。
伴随其他系统的“非典型”症状值得警惕。 部分免疫相关膀胱炎患者可同时合并腹泻等结肠炎表现，这在单纯肿瘤进展中相对少见。例如，Schneider等报告的一例纳武利尤单抗联合伊匹木单抗相关无菌性膀胱炎患者，即在出现膀胱刺激症状的同时伴有腹泻[3]。这种多器官受累的模式，往往提示免疫相关不良事件的可能。
影像学可提供一定的间接参考。 免疫相关输尿管炎和膀胱炎在影像上常表现为膀胱壁弥漫性增厚、输尿管扩张甚至肾盂积水；而肿瘤进展多呈局灶性占位或结节样增厚[1][6]。不过，影像学鉴别的可靠性有限，最终确诊仍依赖膀胱镜检查与病理活检。
膀胱镜检查是区分肿瘤进展与免疫相关膀胱炎的关键环节。后者的典型镜下表现多为膀胱黏膜弥漫性充血、水肿或糜烂，而非局灶性肿瘤样隆起[4][7]。Ozaki等报告的首例纳武利尤单抗相关膀胱炎病例中，膀胱镜即显示弥漫性黏膜发红和糜烂，而同期影像学检查未见明显异常[7]。
病理活检则是确诊的决定性依据。免疫相关膀胱炎的特征性病理改变为：尿路上皮内及上皮下结缔组织中以CD3+、CD8+ T淋巴细胞为主的炎性浸润，且无恶性肿瘤证据[2][4]。Ueki等的免疫组化分析进一步发现，受累尿路上皮中PD-L1表达上调，这可能是诱发局部免疫攻击的分子基础[8]。
然而，针对膀胱癌患者，病理诊断面临一项特殊挑战：如何将免疫相关膀胱炎与原位癌（CIS）的炎性背景相区分？ 膀胱原位癌本身即可伴随显著的淋巴细胞浸润，且尿液细胞学常呈阳性。目前专门针对此类人群鉴别诊断的证据十分有限。Zhu等的病例报告强调了综合病理确认的重要性，但并未提供膀胱癌背景下的特异性鉴别标准[2]。在实际操作中，若活检组织中未见明确异型尿路上皮细胞，且淋巴细胞浸润以CD8+ T细胞为主、呈弥漫性分布而非围绕肿瘤巢排列，则更倾向于支持免疫相关膀胱炎的诊断。
一旦确诊或高度怀疑免疫相关膀胱炎，管理策略应遵循免疫相关不良事件的通用原则，同时兼顾膀胱癌患者的特殊需求。
一线治疗：糖皮质激素。 多数免疫相关膀胱炎对糖皮质激素反应良好。Li等报告的3例PD-1单抗相关输尿管炎和膀胱炎患者，经糖皮质激素治疗后尿路刺激症状有效缓解，尿常规和肾功能恢复正常[6]。Xiao等的系统回顾也显示，停用ICI并给予适当糖皮质激素后，患者总体预后良好[5]。对于症状较重（CTCAE ≥2级）者，可考虑甲泼尼龙1-2 mg/kg/d起始，待症状缓解后逐步减量。
激素耐药或依赖的处理。 少数患者可能出现激素耐药或在减量过程中复发。Fukunaga等报告了一例纳武利尤单抗相关激素耐药性膀胱炎，最终通过英夫利西单抗成功控制[9]。Kong等则报告了一例替雷利珠单抗相关激素耐药性膀胱炎，联合泼尼松和霉酚酸酯（MMF）1 g每日一次后，症状在1周内缓解，8周后尿常规恢复正常[10]。上述病例提示，TNF-α抑制剂或MMF可作为激素耐药患者的二线选择。
避免激素的替代方案。 对膀胱癌患者而言，长期大剂量使用糖皮质激素可能削弱ICI的抗肿瘤疗效，这是临床必须权衡的现实问题。Anraku等报告了一例帕博利珠单抗相关免疫性膀胱炎，通过膀胱水扩张术（hydrodistension）成功缓解症状，全程未使用糖皮质激素[11]。这一尝试为希望保留ICI抗肿瘤免疫效应的患者提供了新思路，但其可重复性与远期疗效仍有待更多研究验证。
ICI再挑战的决策。 免疫相关膀胱炎缓解后能否重启ICI治疗，目前尚缺乏高级别证据。Ozaki等的病例中，患者在激素维持下成功恢复纳武利尤单抗治疗，未再出现膀胱炎复发[7]。Tang等的病例系列中，一例替雷利珠单抗相关膀胱炎患者在症状完全缓解后再次接受同一ICI治疗，亦未出现泌尿系统症状复发[12]。但Xiao等的系统回顾提示，重新启动抗PD-1/PD-L1治疗可能与膀胱炎复发风险增加相关[5]。因此，ICI再挑战需基于个体化的风险-获益评估，并与患者充分沟通。
免疫相关膀胱炎虽是ICI治疗中的罕见不良事件，但在膀胱癌患者中极易被误判为肿瘤进展。现有证据提示，无菌性脓尿、反复尿培养阴性、抗生素治疗无效、膀胱镜下弥漫性黏膜炎症而非局灶性占位，以及病理活检显示以CD8+ T淋巴细胞为主的炎性浸润且无肿瘤证据，是支持免疫相关膀胱炎诊断的核心依据[1][2][5][6]。
面对免疫治疗后新发膀胱刺激症状的膀胱癌患者，建议遵循以下鉴别路径：首先通过尿培养排除感染，其次借助膀胱镜和活检区分肿瘤进展与免疫性炎症，最后结合病理结果与临床表现综合判断。在治疗层面，糖皮质激素仍是标准一线方案；激素耐药者可考虑TNF-α抑制剂或MMF；膀胱水扩张术则为希望规避激素影响的患者提供了一种潜在替代选择[9][10][11]。
需要指出的是，目前关于免疫相关膀胱炎的证据主要来源于散发病例报告和小样本病例系列，专门针对膀胱癌人群的研究尤为匮乏。无论是鉴别诊断标准、最佳治疗策略，还是ICI再挑战的安全性，均缺乏前瞻性数据支持。未来仍需依托更大样本的注册研究或真实世界数据，以建立适用于膀胱癌患者的标准化管理路径。
就当前临床实践而言，保持对这一罕见irAE的警觉，在膀胱刺激症状出现时主动将其纳入鉴别诊断，避免因惯性思维导致误判，是最切实可行的应对策略。
参考文献
[1] Wang C, Nie M, Liu Y, et al. Single-center experience with immune checkpoint inhibitor-related ureteritis and cystitis. Front Immunol. 2025;16:1727822.
[2] Zhu L, Wang Z, Stebbing J, Wang Z, Peng L. Immunotherapy-Related Cystitis: Case Report and Review of the Literature. Onco Targets Ther. 2021;14:4321-4328.
[3] Schneider S, Alezra E, Yacoub M, et al. Aseptic cystitis induced by nivolumab and ipilimumab combination for metastatic melanoma. Melanoma Res. 2021;31(5):487-489.
[4] Di C, Yu T, Ni L. Non-bacterial cystitis caused by pembrolizumab therapy for adenocarcinoma of the lung: a case report. Front Immunol. 2024;15:1423123.
[5] Xiao J, Tang S, Xia Z, Zhou Y, Fang M. Clinical presentation of PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors induced cystitis. Invest New Drugs. 2025;43(4):770-779.
[6] Li J, Yu YF, Qi XW, Du Y, Li CQ. Immune-related ureteritis and cystitis induced by immune checkpoint inhibitors: Case report and literature review. Front Immunol. 2022;13:1051577.
[7] Ozaki K, Takahashi H, Murakami Y, Kiyoku H, Kanayama H. A case of cystitis after administration of nivolumab. Int Cancer Conf J. 2017;6(4):164-166.
[8] Ueki Y, Matsuki M, Kubo T, et al. Non-bacterial cystitis with increased expression of programmed death-ligand 1 in the urothelium: An unusual immune-related adverse event during treatment with pembrolizumab for lung adenocarcinoma. IJU Case Rep. 2020;3(6):266-269.
李亚飞发布于 
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