前列腺癌是全球男性发病率居第二位的恶性肿瘤，也是导致男性癌症死亡的第五大原因。长期以来，临床医生更多关注年龄、种族等风险因素，而遗传在前列腺癌发生中的作用常被低估。然而，越来越多的证据表明，相当一部分前列腺癌——尤其是高危、转移性前列腺癌——与胚系致病性基因变异密切相关。这些可遗传的基因突变不仅影响患者的预后和治疗选择，更直接关系到其血缘亲属的患癌风险。
2016年发表在《新英格兰医学杂志》上的一项里程碑式研究首次揭示，在未经家族史选择的转移性前列腺癌患者中，胚系DNA修复基因致病性突变的检出率高达11.8%[1]。这一发现彻底改变了学界对前列腺癌遗传性的认知，也推动了各大指南将基因检测纳入前列腺癌的标准管理路径。NCCN指南明确指出，携带BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2等基因致病性变异的个体，其患前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌的风险显著升高[2]。
本文将系统回答两个核心临床问题：前列腺癌究竟会不会遗传？在临床实践中，哪些前列腺癌患者及其家属应当接受遗传咨询和基因检测？
胚系突变在前列腺癌中并不少见，且与家族史不完全挂钩
前列腺癌的遗传性并非罕见现象。Pritchard等开展的多中心研究纳入了692例转移性前列腺癌患者，这些患者均未根据家族史或诊断年龄进行筛选。研究者对20个与常染色体显性遗传肿瘤易感综合征相关的DNA修复基因进行了胚系突变检测，结果发现82例患者（11.8%）携带了84个被判定为可能致病的胚系突变，涉及16个基因[1]。
其中最常见的突变基因为BRCA2（37例，5.3%），其次为ATM（11例，1.6%）、CHEK2（10例，1.9%）、BRCA1（6例，0.9%）、RAD51D（3例，0.4%）和PALB2（3例，0.4%）[1]。值得注意的是，突变频率在有前列腺癌家族史和无家族史的患者之间并无显著差异，诊断年龄也与突变状态无关[1]。这一发现具有重要的临床启示：仅凭家族史的有无或发病年龄的高低，无法可靠地排除胚系突变的可能性。
进一步来看，Khan和Cheng在2022年发表的综述系统总结了与前列腺癌风险相关的胚系基因谱，确认BRCA2与前列腺癌的关联最为明确，而ATM、CHEK2、BRCA1、HOXB13、MSH2、MSH6、PALB2、TP53和NBN等基因的致病性变异也与前列腺癌风险增加相关[3]。该综述同时指出，在转移性去势抵抗性前列腺癌中，这些基因的突变状态已具有明确的治疗指导价值[3]。
家族史是重要的风险信号，但不应成为基因检测的唯一门槛
尽管胚系突变与家族史并非完全对应，但家族史仍然是评估遗传风险的核心线索。一项纳入超过1700万人的系统综述和荟萃分析显示，一级亲属中有女性乳腺癌病史的男性，其患前列腺癌的风险显著增加（RR 1.18，95%CI 1.12–1.25）[4]。这意味着，乳腺癌与前列腺癌之间存在共同的遗传易感基础，尤其与BRCA1/2基因的胚系突变密切相关。
与此相对应，另一项荟萃分析则从反向角度提供了证据：一级亲属中有前列腺癌病史的女性，其患乳腺癌（RR 1.12，95%CI 1.09–1.14）和卵巢癌（RR 1.10，95%CI 1.01–1.20）的风险也轻度升高[5]。这些数据共同描绘了一幅以BRCA1/2等基因为核心的遗传性肿瘤综合征图谱——同一家族的成员可能表现为不同部位的恶性肿瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌。
因此，在采集前列腺癌患者家族史时，临床医生不应仅询问“家里有没有人得过前列腺癌”，而应系统询问一级和二级亲属中是否存在乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌以及男性乳腺癌等病史。这种跨癌种的家族史采集策略，是识别遗传性肿瘤综合征的关键步骤。
NCCN遗传/家族性高风险评估指南（2024年第2版）对前列腺癌相关的基因检测标准给出了清晰的推荐框架[2]。该指南重点关注与乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌风险增加相关的致病性/可能致病性（P/LP）变异，包括BRCA1、BRCA2、CDH1、PALB2、PTEN和TP53等基因，并推荐对携带这些P/LP变异的个体进行遗传咨询、检测和相应的风险管理策略[2]。
结合现有证据，以下前列腺癌患者应优先考虑胚系基因检测：
转移性前列腺癌患者：无论家族史和诊断年龄如何，均应接受胚系基因检测。这一推荐基于Pritchard等研究中11.8%的突变检出率[1]，以及PROREPAIR-B研究中mCRPC患者16.2%的胚系DDR突变携带率[6]。
高危或极高危局限性前列腺癌患者：这部分患者中胚系突变的检出率同样不容忽视。Khan和Cheng的综述指出，约超过10%的高危局限性前列腺癌患者携带胚系DNA修复基因致病性变异[3]。
具有特定家族史的前列腺癌患者：包括一级亲属中有前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌病史；或家族中存在已知的遗传性肿瘤综合征相关基因突变。
对于已确诊携带胚系致病性变异的先证者，其一级亲属（父母、子女、同胞）有50%的概率携带相同的突变，应接受级联基因检测。Harper等建立的前列腺癌风险门诊（PCRC）的初步经验表明，对携带胚系致病性变异或具有显著前列腺癌家族史的无症状个体进行系统性筛查是可行的，该队列中位年龄47岁，97%携带与前列腺癌风险增加相关的胚系致病性变异[7]。
现有证据明确支持前列腺癌具有显著的遗传易感性。在转移性前列腺癌患者中，胚系DNA修复基因致病性突变的检出率约为11.8%，其中BRCA2是最常见的突变基因（5.3%），其次为ATM、CHEK2和BRCA1[1]。上述结果提示，这些突变的存在与家族史和诊断年龄无显著关联，仅凭常规临床特征不足以精准筛选需要检测的人群。
对于临床实践而言，当前最明确的推荐是：所有转移性前列腺癌患者均应接受胚系基因检测；高危/极高危局限性前列腺癌患者以及具有相关肿瘤家族史的患者也应被纳入检测范围。一旦先证者确诊携带致病性变异，其一级亲属应接受级联检测，并进入相应的肿瘤筛查和风险管理路径。
需要注意的是，现有证据仍存在局限。大多数胚系突变研究以西方人群为主，亚洲人群的数据相对有限。此外，对于中等外显率基因（如CHEK2、ATM）的临床管理策略，目前仍缺乏高级别循证依据。未来仍需更大样本、多种族的前瞻性研究来进一步明确不同基因突变的前列腺癌风险强度，以及针对携带者的最佳筛查和预防策略。
从临床实践角度看，当前更合理的路径是将遗传风险评估整合进前列腺癌患者的常规管理中，建立从“患者检测”到“家属级联筛查”的完整链条，在实现精准治疗的同时推动肿瘤的早期预防与发现。
参考文献
[1] Pritchard CC, Mateo J, Walsh MF, et al. Inherited DNA-Repair Gene Mutations in Men with Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2016;375(5):443-53.
[2] Daly MB, Pal T, Maxwell KN, et al. NCCN Guidelines® Insights: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, Version 2.2024. J Natl Compr Canc Netw. 2023;21(10):1000-1010.
[3] Khan HM, Cheng HH. Germline genetics of prostate cancer. Prostate. 2022;82 Suppl 1(Suppl 1):S3-S12.
[4] Ren ZJ, Cao DH, Zhang Q, et al. First-degree family history of breast cancer is associated with prostate cancer risk: a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer. 2019;19(1):871.
[5] Zheng Q, Ying Q, Ren Z, et al. First-degree family history of prostate cancer is associated the risk of breast cancer and ovarian cancer. Medicine (Baltimore). 2021;100(4):e23816.
[6] Castro E, Romero-Laorden N, Del Pozo A, et al. PROREPAIR-B: A Prospective Cohort Study of the Impact of Germline DNA Repair Mutations on the Outcomes of Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(6):490-503.
[7] Harper JB, Greenberg SE, Hunt TC, Cooney KA, O'Neil BB. Initial outcomes and insights from a novel high-risk prostate cancer screening clinic. Prostate. 2023;83(2):151-157.
王智宇发布于 
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