雄激素受体通路抑制剂（ARPI）已成为晚期前列腺癌系统治疗的基石。从转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）到转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），以阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺及瑞维鲁胺为代表的新一代ARPI显著改善了患者的生存预后。但在真实临床场景中，医生仍面临两个棘手问题：一方面，并非所有患者都能同等获益，部分人群存在原发性耐药；另一方面，获得性耐药几乎不可避免，而后续方案的选择往往缺乏可靠的生物标志物作为依据。
近年来，一系列新型生物标志物正在重塑前列腺癌的精准治疗格局——从同源重组修复（HRR）基因突变检测，到血浆雄激素受体（AR）拷贝数变异分析，再到基于PSMA PET/CT的肿瘤体积定量评估。本文将围绕ARPI治疗中的生物标志物驱动策略，系统梳理HRR突变、血浆AR状态及PSMA PET影像标志物的现有证据、临床价值与未来方向。
HRR突变：从PARP抑制剂联合策略到ARPI疗效预测
约20%~30%的mCRPC肿瘤携带HRR基因突变，其中半数左右为BRCA1/2突变[1]。HRR缺陷使肿瘤细胞对PARP抑制剂更为敏感。与此同时，ARPI可通过下调HRR基因表达，诱导一种“相对HRR缺陷状态”，让肿瘤细胞更加依赖PARP介导的修复通路，这为PARP抑制剂与ARPI的联合应用提供了临床前理论基础[2]。基于上述协同机制，多项III期试验探索了两者联合在mCRPC中的疗效，相关方案已获得监管批准。
不过，HRR突变状态对ARPI单药疗效的预测价值同样值得重视。MAGNITUDE研究显示，尼拉帕利联合醋酸阿比特龙加泼尼松（AAP）在HRR突变（尤其是BRCA1/2突变）的mCRPC患者中带来了显著的影像学无进展生存（rPFS）获益[2]。但值得注意的是，该研究中仅有5%的患者在mCSPC阶段曾接受过ARPI治疗。因此，对于既往已经用过ARPI的HRR突变mCRPC患者，联合方案的获益证据尚不够充分[3]。
目前来看，HRR突变检测在ARPI治疗决策中的定位正悄然发生变化——从单纯的“PARP抑制剂联合治疗入组标准”，逐渐向“ARPI疗效分层工具”拓展。但需要提醒的是，非BRCA的HRR基因亚组（如ATM、CDK12等）获益异质性较大，且通常较为有限，临床实践中不宜将BRCA1/2的数据简单外推至全部HRR突变人群。
血浆AR拷贝数（AR CN）是mCRPC领域研究较为深入的非侵入性生物标志物之一。AR基因扩增被认为是肿瘤由激素敏感向去势抵抗转化的核心机制之一。已有证据表明，基线血浆AR CN增益与阿比特龙和恩扎卢胺的耐药显著相关。
一项纳入73例接受阿比特龙或恩扎卢胺治疗患者的分析发现，15.1%的患者在基线至疾病进展期间发生了AR CN状态变化（9例从正常转为增益，2例从增益转为正常）。进一步来看，从基线AR CN正常转为进展时增益的患者，中位总生存期（OS）为20.5个月，介于持续正常组（27.3个月）和持续增益组（9.1个月）之间（p < 0.0001）。这提示AR CN的动态演变具有重要的预后分层意义[3]。
更具临床指导价值的是，血浆AR状态可能帮助医生在ARPI与紫杉类药物之间做出选择。Conteduca等的研究表明，血浆AR增益患者接受ARPI治疗时预后较差，但换用紫杉类药物（如多西他赛、卡巴他赛）后，其预后与AR正常患者并无显著差异[4]。这意味着，血浆AR CN检测有望辅助临床决策——AR增益患者或许更适合优先考虑紫杉类化疗方案。
纵向监测的价值同样不容忽视。一项前瞻性多中心生物标志物试验的亚组分析显示，mCRPC患者序贯接受多西他赛、卡巴他赛和AR信号抑制剂（阿比特龙或恩扎卢胺）的三线治疗过程中，每次评估时的AR CN状态均与OS独立相关：一线HR 4.1（95% CI 1.6-10.5），二线HR 2.4（95% CI 1.1-5.3），三线HR 2.1（95% CI 1.0-4.3）[5]。这表明，血浆AR CN的连续评估能够在不同治疗阶段持续提供预后信息。
PSMA PET/CT在前列腺癌中的应用场景正不断拓宽，已从单纯的疾病分期工具逐步演进为兼具疗效预测和预后评估功能的多维度平台。PSMA在晚期前列腺癌中显著过表达，且其表达水平受AR信号调控——AR拮抗剂可直接增强PSMA在肿瘤细胞表面的功能性表达，这一机制为PSMA PET在ARPI治疗患者中的应用奠定了生物学基础[6]。
Shagera等回顾性分析了30例接受阿比特龙或恩扎卢胺治疗的mCRPC患者，分别在治疗前8周内和治疗开始后12±4周进行⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT检查。研究者基于EAU/EANM标准和RECIP 1.0标准，将患者分为PSMA应答者（完全缓解、部分缓解或疾病稳定）和PSMA无应答者（疾病进展）。结果显示，PSMA PET/CT的应答评估与总生存期显著相关，且RECIP 1.0标准在预后分层方面优于传统的RECIST和PCWG3标准[6]。
Yang等的研究则进一步量化了PSMA PET的预后价值。在接受一线ARPI治疗的mCRPC患者中，基线¹⁸F-PSMA-1007 PET/CT的全身体积参数——wbPSMA-TV和wbTL-PSMA——均与基线PSA显著相关（r=0.70和r=0.67）。多变量分析确认，wbTL-PSMA ≥ 231.4 SUV·cm³可独立预测更短的OS（10.3 vs. 22.2个月，p < 0.001），校正风险比（aHR）达3.160（95% CI 2.490-4.016）[7]。此外，基于PSMA PET参数构建的随机森林模型可将患者划分为低危（中位OS未达到）、中危（11.8个月）和高危（9个月以下）三组，为临床决策提供了直观的风险分层参考。
与此相对应，低肿瘤与肝脏比值（TLR）和低PSMA-TV也被发现可预测阿比特龙治疗后的生化应答，提示PSMA PET参数可能在治疗启动前即识别出更有可能从ARPI中获益的人群。
现有证据表明，单一生物标志物难以全面反映前列腺癌的生物学异质性。HRR突变检测主要用于识别PARP抑制剂联合治疗的潜在获益人群；血浆AR CN反映的是AR通路依赖性及耐药的动态变化；PSMA PET则提供了肿瘤负荷和解剖分布的整体图景。三者分别从不同维度刻画了肿瘤的分子特征与临床行为。
Conteduca等的前瞻性研究尝试将¹⁸F-氟代胆碱（FCH）PET/CT的代谢参数与血浆AR CN及其他循环生物标志物（LDH、CgA、NLR）进行整合，发现这种多模态方法能够改善mCRPC患者的预后预测能力[8]。这一思路代表了晚期前列腺癌精准医学的发展方向——未来的治疗决策可能需要同时融合基因组学、液体活检和分子影像等多维度信息。
但必须清醒认识到，上述生物标志物大多来源于回顾性分析或II期试验的探索性终点，尚缺乏前瞻性随机对照试验的验证。血浆AR CN检测的标准化、PSMA PET评估标准（RECIP、PPP、EAU/EANM）的统一以及HRR检测panel的规范化，都是推动这些标志物真正走向临床常规应用的前提条件。
从HRR突变到血浆AR拷贝数，再到PSMA PET，前列腺癌ARPI治疗中的生物标志物策略正经历由单一靶点向多维整合的转变。HRR突变（尤其是BRCA1/2）已从PARP抑制剂联合治疗的伴随诊断，发展为ARPI疗效分层的重要参考，但非BRCA突变亚组的获益异质性提示临床解读需保持审慎。血浆AR CN的动态监测不仅有助于预测ARPI耐药，还可能辅助医生在ARPI与紫杉类药物之间做出选择——AR增益患者或许更适合优先考虑化疗而非序贯ARPI。PSMA PET的肿瘤体积定量参数（如wbTL-PSMA、wbPSMA-TV）在预后分层方面展现出超越传统临床指标的潜力，而RECIP 1.0等专用评估标准则为影像生物标志物的规范化应用奠定了基础。
上述证据的主要局限在于：多数研究属于回顾性或探索性分析，尚待前瞻性验证；不同检测平台和评估标准之间的异质性限制了结果的普适性；生物标志物指导下的治疗决策能否切实转化为生存获益，仍需随机对照试验加以证实。
从临床实践角度看，当前较为合理的策略是：将HRR突变检测作为mCRPC患者的标准评估手段，以筛选PARP抑制剂联合治疗的候选人群；血浆AR CN和PSMA PET参数可作为决策的补充参考，但尚不足以单独决定治疗方案。展望未来，整合基因组学、液体活检与分子影像的多模态生物标志物策略，有望推动前列腺癌ARPI治疗迈向更高水平的精准化，从而在正确的时间为正确的患者匹配适宜的治疗方案。
参考文献
[1] Shi X, Rifai S, Meher Z, Hussain A. Targeting poly(ADP-ribose) polymerase in metastatic prostate cancer: current landscape and future directions. Curr Opin Oncol. 2026;38(3):249-260.
[2] Combination niraparib and abiraterone for HRR-altered metastatic castration-resistant prostate cancer. (本地知识库, document_id: 25146)
[3] Gurioli G, Conteduca V, Lolli C, et al. Plasma AR Copy Number Changes and Outcome to Abiraterone and Enzalutamide. Front Oncol. 2020;10:567809.
[4] Conteduca V, Wetterskog D, Gonzalez-Billalabeitia E, et al. Circulating Androgen Receptor for Prognosis and Treatment Selection in Prostate Cancer. Eur Urol Oncol. 2021;4(5):740-744.
[5] Brighi N, Conteduca V, Gurioli G, et al. Longitudinal assessment of plasma androgen receptor copy number predicts overall survival in subsequent treatment lines in castration-resistant prostate cancer: analysis from a prospective trial. ESMO Open. 2023;8(6):102036.
[6] Shagera QA, Karfis I, Kristanto P, et al. PSMA PET/CT for Response Assessment and Overall Survival Prediction in Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Treated with Androgen Receptor Pathway Inhibitors. J Nucl Med. 2023;64(12):1869-1875.
[7] Yang L, She T, Jiang Z, et al. 18F-PSMA-1007 PET/CT tumor volume quantification: a game-changing prognostic biomarker for first-line ARPI therapy in metastatic castration-resistant prostate cancer. Jpn J Radiol. 2026;44(2):383-393.
[8] Conteduca V, Scarpi E, Matteucci F, et al. Multimodal Approach to Outcome Prediction in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer by Integrating Functional Imaging and Plasma DNA Analysis. JCO Precis Oncol. 2019;3:1-13.
刘国斌发布于 
收藏专家
