高瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）始终是前列腺癌领域预后最棘手的亚型之一。传统单纯雄激素剥夺治疗（ADT）对这类患者的疾病控制力有限，患者极易快速进展至去势抵抗阶段，远期生存面临严峻挑战。近年来，以新型雄激素受体（AR）抑制剂为核心的联合方案虽已确立为mHSPC的标准治疗，但不同药物在疗效、安全性及适用人群上仍存在差异，临床决策并非易事。
瑞维鲁胺是我国自主研发的新型口服AR抑制剂。凭借独特的低血脑屏障穿透特性，它在实现强效AR抑制的同时，有效降低了中枢神经系统相关不良反应的发生风险。作为其关键III期临床试验，CHART研究首次证实了瑞维鲁胺联合ADT在高瘤负荷mHSPC中对比比卡鲁胺联合ADT的显著生存优势。随着长期随访数据的陆续公布，以及多项真实世界研究与事后分析的发表，瑞维鲁胺在mHSPC治疗中的临床定位正变得愈发清晰。
本文将结合CHART研究的主要结果、长期随访数据、患者报告结局、事后分析及真实世界证据，系统梳理瑞维鲁胺如何从疗效、安全性、生活质量及治疗可及性等多个维度，重塑高瘤负荷mHSPC的一线治疗格局。
一、CHART研究设计：以比卡鲁胺为对照的差异化定位
CHART研究是一项随机、开放标签、阳性对照的国际多中心III期临床试验（NCT03520478），在中国、波兰、捷克和保加利亚的72家医院开展[1]。研究共纳入654例高瘤负荷mHSPC患者，按1:1随机分配至瑞维鲁胺（240 mg每日一次）联合ADT组或比卡鲁胺（50 mg每日一次）联合ADT组。入组标准要求患者年龄≥18岁，ECOG体能状态评分0或1分，且既往未接受过化疗或其他局部治疗。研究的共同主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）[1]。
值得注意的是，CHART研究选择比卡鲁胺而非安慰剂作为对照组，这一设计具有明确的临床考量。在研究启动时，比卡鲁胺联合ADT在中国及部分东欧国家仍是广泛使用的临床实践方案。因此，CHART研究不仅回答了瑞维鲁胺是否优于安慰剂的问题，更直接回应了真实世界中临床医生面临的方案选择问题——在新型AR抑制剂与第一代非甾体抗雄药物之间如何抉择。这一设计使CHART研究的结论对中国临床实践具有更直接的指导价值。
二、rPFS与OS双终点全面获益：长期随访数据确立生存优势
CHART研究的中期分析结果已发表于《The Lancet Oncology》[1]。在中期分析时，rPFS的中位随访时间为21.2个月，OS的中位随访时间为29.3个月。结果显示，瑞维鲁胺联合ADT较比卡鲁胺联合ADT显著改善IRC评估的rPFS（HR 0.44，95% CI未在本地知识库中完整报告），且在各预设亚组中均观察到一致的rPFS获益，仅内脏转移亚组和中国以外地区亚组未达到统计学显著性[1]。
在OS方面，瑞维鲁胺组同样展现出显著优势，死亡风险降低42%（HR 0.58，95% CI 0.44–0.77）[1]。中期分析时两组的中位rPFS和中位OS均未达到，提示瑞维鲁胺组的生存获益幅度相当可观。除至疼痛进展时间两组间无显著差异外，大多数次要终点和探索性终点均倾向于瑞维鲁胺组[1]。
基于CHART研究的突破性结果，瑞维鲁胺于2022年6月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于高瘤负荷mHSPC的治疗[2]。这一批准标志着中国高瘤负荷mHSPC患者拥有了基于本土高质量循证证据的一线治疗选择。
除疗效终点外，CHART研究在患者报告结局（PRO）和事后分析方面也产出了重要数据。2024年发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的PRO分析显示，瑞维鲁胺联合ADT在疼痛控制方面优于比卡鲁胺联合ADT：瑞维鲁胺组至最严重疼痛强度进展的时间显著延长（25百分位数：9.2个月 vs 6.4个月，HR 0.75，95% CI 0.57–0.97，P=0.026），至疼痛干扰进展的时间同样显著延迟（25百分位数：20.2个月 vs 10.2个月，HR数据在本地知识库中未完整报告）[3]。两组基线疼痛评分和功能状态相当，提示瑞维鲁胺在改善生存的同时，能够有效延缓疼痛进展，这对高瘤负荷患者的症状管理具有重要临床意义。
此外，一项基于CHART研究的事后分析评估了肝毒性和脂质代谢相关毒性对生存结局及生活质量的影响[2]。结果显示，肝毒性与生存结局和生活质量无显著关联；而出现脂质代谢相关毒性的患者反而表现出更长的rPFS和OS，且≥3级脂质代谢相关毒性与更显著的生活质量改善相关。研究者强调，这些关联可能反映了多种因素的综合作用，并不意味着毒性本身具有直接获益[2]。这一发现为临床管理瑞维鲁胺治疗过程中的不良反应提供了重要参考——脂质代谢相关毒性的出现不应成为过早停药的理由。
随机对照试验严格的入排标准使其结论的外推性存在天然局限。近期发表的多项真实世界研究为瑞维鲁胺的临床价值提供了重要补充。一项中国多中心真实世界研究纳入了高瘤负荷mHSPC患者，评估瑞维鲁胺联合ADT在真实临床环境中的疗效和安全性[4]。结果显示，瑞维鲁胺联合ADT在真实世界中同样能够实现快速且深度的PSA应答，且安全性特征与CHART研究高度一致，进一步支持其作为标准一线治疗方案的临床价值[4]。
另一项针对低瘤负荷mHSPC的真实世界回顾性多中心研究则首次探索了瑞维鲁胺在该人群中的疗效[5]。研究发现，瑞维鲁胺联合ADT在低瘤负荷mHSPC患者中同样能够实现快速、深度且持久的PSA下降——早在治疗3个月时即可达到PSA<0.2 ng/mL的不可检测水平，并持续维持至12个月[5]。尽管CHART研究本身仅纳入高瘤负荷患者，但这一真实世界数据为瑞维鲁胺在低瘤负荷人群中的应用提供了初步证据，也为未来前瞻性研究指明了方向。
在一项针对高瘤负荷和低瘤负荷mHSPC系统治疗方案的网络荟萃分析（NMA）中，研究者间接比较了不同联合方案的疗效[6]。结果显示，对于高瘤负荷mHSPC，三联疗法（ADT+AR靶向药物+多西他赛）和ADT联合瑞维鲁胺具有最大的患者获益潜力；而在低瘤负荷mHSPC中，ADT联合AR靶向药物（ARTA）获益最大。值得注意的是，ADT联合瑞维鲁胺在高瘤负荷疾病中的疗效排名仅次于三联疗法，且不良事件风险低于三联方案[6]。
上述结果提示，对于适合接受化疗的高瘤负荷mHSPC患者，三联疗法可能是最优选择；但对于无法耐受化疗或不愿接受化疗的患者，瑞维鲁胺联合ADT提供了疗效接近三联方案且安全性更优的替代策略。此外，瑞维鲁胺的低血脑屏障穿透性使其在疲劳、癫痫等中枢神经系统不良反应方面较恩扎卢胺和阿帕他胺更具优势[1]，这一药理学特性在需要长期用药的mHSPC场景中尤为重要。
综合CHART研究及其后续分析来看，瑞维鲁胺在高瘤负荷mHSPC中的应用已构建起从疗效到安全性、从RCT到真实世界的完整证据链。研究提示，瑞维鲁胺联合ADT较比卡鲁胺联合ADT显著改善rPFS（HR 0.44）和OS（HR 0.58，死亡风险降低42%），同时有效延缓疼痛进展，且安全性特征可接受。网络荟萃分析进一步表明，在高瘤负荷mHSPC中，瑞维鲁胺联合ADT的疗效仅次于三联疗法，但不良事件风险更低，为不适合化疗的患者提供了高效且可耐受的治疗选择。
然而，现有证据仍存在若干局限。首先，CHART研究的对照组为比卡鲁胺而非当前国际标准（如恩扎卢胺、阿帕他胺或阿比特龙），瑞维鲁胺与这些新型AR抑制剂的头对头比较数据尚付阙如。其次，CHART研究虽为国际多中心试验，但绝大多数入组患者来自中国，其在非中国人群中的疗效和安全性仍需进一步验证。此外，瑞维鲁胺在低瘤负荷mHSPC中的前瞻性研究数据仍然缺乏，现有真实世界证据虽令人鼓舞，但证据等级有限。
从临床实践角度看，目前更合理的理解是：瑞维鲁胺联合ADT已成为中国高瘤负荷mHSPC患者的标准一线治疗选择之一，尤其适用于无法耐受化疗或追求更优安全性谱的患者。未来仍需更大规模、更长随访的国际多中心研究，以及瑞维鲁胺与其他新型AR抑制剂的头对头比较试验，以进一步明确其在mHSPC治疗格局中的最佳定位。
参考文献
[1] Gu W, Han W, Luo H, et al. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1249-1260.
[2] Impact of hepatotoxicity and lipid metabolism–related toxicity on survival and quality of life in patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer treated with rezvilutamide in the CHART trial: a post hoc analysis. ClinicalTrials.gov: NCT03520478.
[3] Wang H, Jiang S, Luo H, et al. Patient-reported outcomes of rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen deprivation therapy in high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer patients (CHART): a randomized, phase 3 study. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):351.
[4] Real-world multicenter study of rezvilutamide plus androgen deprivation therapy in Chinese patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer.
[5] Real-world effectiveness of rezvilutamide plus androgen deprivation therapy in patients with low-volume, metastatic hormone-sensitive prostate cancer: a retrospective multicenter study.
[6] Combination therapy for high-volume and low-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer: a systematic review and network meta-analysis. PROSPERO: CRD42022375347.
周志成发布于 
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