乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤。尽管早期筛查与系统治疗手段持续进步，仍有相当比例的非转移性患者在初诊后出现复发或远处转移。这提示在疾病早期阶段，可能已存在常规影像学难以捕捉的微转移灶——循环肿瘤细胞（CTC）正是反映这一生物学过程的可测量替代指标。自2004年CellSearch系统获得FDA批准用于转移性乳腺癌的预后监测以来，CTC计数已成为液体活检领域研究最为深入的生物标志物之一。
然而，二十余年的证据积累也揭示出一个核心矛盾：CTC的预后价值虽在大量研究中得到一致验证，但其从“预后标志物”迈向“临床决策工具”的转化之路远未完成。近年来，包括Bidard等人的个体患者数据荟萃分析、PREDICT全球汇总分析以及STIC CTC III期随机试验在内的多项里程碑式研究，为CTC的临床有效性提供了更高级别的循证支持，同时也更清晰地勾勒出当前证据与真实临床实践之间的距离。
本文将系统梳理乳腺癌CTC预后价值的核心证据，分析其在不同疾病阶段和分子亚型中的表现，探讨从单纯计数到分子分型的演进方向，并审慎评估CTC真正进入临床决策路径所需跨越的关键障碍。
CTC的预后价值最早在转移性乳腺癌中得到确立。Lv等人在2016年发表的荟萃分析纳入了24项研究、3701例转移性乳腺癌患者，所有研究均采用CellSearch系统进行CTC检测。结果显示，较高的CTC计数与更差的治疗反应（RR=0.56，95%CI：0.40-0.79）、更短的无进展生存期（PFS）（RR=0.64，95%CI：0.56-0.73）和更短的总生存期（OS）（RR=0.69，95%CI：0.64-0.75）显著相关[1]。该研究还发现，CTC在HER2阳性原发肿瘤中检出率更高（pooled RR=0.73，95%CI：0.63-0.84），提示CTC的脱落可能与特定的肿瘤生物学特征相关。
在非转移性乳腺癌中，Bidard等人于2018年发表的个体患者数据荟萃分析提供了迄今最高级别的循证依据。该研究汇总了21项研究、1574例接受新辅助化疗的早期乳腺癌患者数据。结果显示，新辅助化疗前25.2%的患者可检出≥1个CTC，且CTC计数与肿瘤大小显著相关（P<0.001）。更为关键的是，CTC计数对OS、远处无病生存期和局部区域无复发生存期均呈现“剂量-效应”式的递减性负面影响（均P<0.001），但CTC计数与病理学完全缓解（pCR）率无显著关联[2]。这一发现具有重要的生物学含义：CTC计数反映的是肿瘤的播散潜能，而非单纯对化疗的敏感性。
2026年发表的另一项系统综述和荟萃分析进一步聚焦于早期乳腺癌治疗后的CTC监测价值。Yousef等人纳入了17项研究（3030例患者），发现治疗后CTC阳性与更差的生存显著相关（pooled HR=2.99，95%CI：1.99-4.49；I²=17.2%）。值得注意的是，该研究同时评估了ctDNA的预后价值，发现ctDNA阳性的预后效应更强（pooled HR=10.28，95%CI：6.32-16.70；I²=47.3%）[3]。这一对比提示，在MRD检测场景下，ctDNA可能具有更高的灵敏度，但CTC的低异质性（I²=17.2%）也表明其作为预后标志物的稳健性。
CTC的预后价值不仅体现在基线单次检测，动态监测可能提供更为丰富的临床信息。PREDICT全球汇总分析是迄今为止规模最大的CTC动态监测研究，纳入了4436例具有基线和至少一次随访CTC结果的转移性乳腺癌患者个体数据。研究以≥1 CTC/7.5mL为阳性阈值，将患者分为四组：双阴性（neg/neg，20.6%）、阴性转阳性（neg/pos，7.3%）、阳性转阴性（pos/neg，26.8%）和双阳性（pos/pos，45.3%）。四组的中位OS分别为45.6、26.1、32.3和17.3个月（P<0.0001）。CTC应答者（pos/neg）相比CTC无应答者（pos/pos）死亡风险降低52%（HR=0.48，95%CI：0.42-0.55）[4]。
上述结果具有直接的临床启示：治疗启动后CTC被清除（即从阳性转为阴性）是一个独立的良好预后信号，而持续阳性则提示可能存在治疗耐药。PREDICT研究进一步在不同肿瘤亚型和治疗类型中验证了这一模式的稳健性，为CTC作为早期治疗监测工具提供了强有力的临床有效性证据。
在特定分子亚型中，CTC的动态变化同样展现出预后价值。PACE II期试验的生物标志物分析纳入了220例CDK4/6抑制剂进展后的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，基线时76%的患者可检出CTC，49%被归类为“stage IV aggressive”（≥5 CTC/7.5mL）。基线CTC计数与PFS显著相关，中位PFS为5.7个月（stage IV aggressive）对比更长（stage IV indolent）[5]。该研究还发现，CTC计数与同时进行的ctDNA检测（Guardant360）结果存在一定关联，但两者并不完全重叠，提示CTC和ctDNA可能捕获了肿瘤生物学的不同维度。
STIC CTC III期试验的探索性分析揭示了CTC预后价值中一个常被忽视的维度——组织学亚型的差异。该分析比较了159例浸润性小叶癌（ILC）和571例非特殊类型癌（NST）患者的基线CTC数据。结果显示，ILC患者的CTC计数显著高于NST患者（中位数：10 vs 1/7.5mL），≥5 CTC/7.5mL的检出率分别为64%（95%CI：56-71）和31%（95%CI：28-35）[6]。
这一差异具有重要的临床和生物学意义。ILC以其弥漫性浸润生长模式和较低的细胞黏附性为特征，这些特性可能促进了肿瘤细胞向血循环的脱落。尽管CTC计数在两种亚型中均与较差的PFS和OS相关，但ILC患者中高CTC计数的比例显著更高，提示在ILC中应用统一的CTC阈值可能高估疾病侵袭性。该研究进一步发现，在ILC患者中，≥5 CTC/7.5mL对化疗相对于内分泌治疗的获益预测价值与NST患者存在差异，这为CTC在组织学亚型特异性治疗决策中的潜在应用提供了初步线索。
单纯的CTC计数虽然具有明确的预后价值，但无法提供关于肿瘤生物学和治疗靶点的信息。近年来，研究重点逐渐从“计数”转向“分子特征分析”。在免疫治疗时代，Andresen等人对ALICE和ICON两项随机试验中82例转移性乳腺癌患者的CTC进行了系列采样分析，发现基线≥2 CTC/7.5mL的患者其肿瘤组织中T细胞炎症信号（TIS）显著升高，无论在三阴性（P=0.010）还是激素受体阳性（P=0.024）疾病中均如此。此外，6/17例CTC阳性患者中检测到CTC表面PD-L1表达，且与较差的生存相关[7]。这些发现提示，CTC的分子表型可能为免疫治疗的患者选择提供补充信息。
另一个值得关注的方向是肿瘤来源的细胞外囊泡（tdEVs）。Nanou等人利用ACCEPT软件对SWOG0500前瞻性临床试验中存档的CellSearch图像进行再分析，发现tdEVs水平与OS显著相关（高/中/低tdEVs组中位OS：17.1 vs 29.0 vs 43.3个月，P<0.0001）。更为重要的是，在CTC计数较低（<5 CTC/7.5mL）的患者中，高tdEVs水平仍独立地与更差的OS相关（多变量分析P<0.001）[8]。这一发现表明，tdEVs可能捕获了CTC计数无法反映的肿瘤生物学信息，两者联合可为预后分层提供更精细的工具。
现有证据一致表明，CTC计数是乳腺癌患者（涵盖转移性和早期阶段）独立且稳健的预后标志物。Bidard等人的个体患者数据荟萃分析确立了CTC在新辅助化疗场景中的预后价值[2]；PREDICT全球汇总分析以4436例患者规模验证了CTC动态监测的临床有效性[4]；STIC CTC试验则首次以前瞻性随机对照设计证明，CTC计数可用于指导转移性乳腺癌的一线治疗选择（化疗 vs 内分泌治疗）[6]。
然而，必须清醒认识到，CTC从“预后标志物”到“临床决策工具”的转化仍面临多重障碍。首先，目前唯一获得FDA批准的CTC检测平台CellSearch系统基于EpCAM阳性选择，可能遗漏经历上皮-间质转化（EMT）的CTC亚群，在三阴性乳腺癌等EpCAM低表达肿瘤中灵敏度受限。其次，CTC检测在早期乳腺癌中的低阳性率（新辅助化疗前约25%）限制了其作为筛查或早期诊断工具的可行性。第三，除STIC CTC试验外，尚缺乏足够的前瞻性干预性研究证明基于CTC计数的治疗调整能够改善患者生存结局。
从临床实践角度看，目前更合理的理解是：CTC计数可作为传统临床病理因素之外的补充预后信息，尤其适用于转移性乳腺癌的治疗监测场景；但在缺乏前瞻性干预证据的情况下，不应单独依据CTC计数做出重大的治疗决策调整。未来研究的关键方向包括：标准化CTC检测技术的分析验证和临床验证、将CTC计数与ctDNA及tdEVs等多维度液体活检指标整合、以及开展基于CTC风险分层的干预性临床试验以最终确立其临床效用。
参考文献
[1] Lv Q, Gong L, Zhang T, Ye J, Chai L, Ni C, Mao Y. Prognostic value of circulating tumor cells in metastatic breast cancer: a systemic review and meta-analysis. Clin Transl Oncol. 2016;18(3):322-30.
[2] Bidard FC, Michiels S, Riethdorf S, Mueller V, Esserman LJ, Lucci A, et al. Circulating Tumor Cells in Breast Cancer Patients Treated by Neoadjuvant Chemotherapy: A Meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2018;110(6):560-567.
[3] Yousef EM, Elghnam MT, Elhassan H, Hassan M, Yousef S, Aabed H, Mitwally N. Circulating Tumor DNA and Circulating Tumor Cells in Liquid Biopsy as Post-Treatment Prognostic Biomarkers in Early Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2026;27(17).
[4] Janni W, Friedl TWP, Yab TC, Bidard FC, Cristofanilli M, Hayes DF, et al. Clinical Validity of Repeated Circulating Tumor Cell Enumeration as an Early Treatment Monitoring Tool for Metastatic Breast Cancer in the PREDICT Global Pooled Analysis. Clin Cancer Res. 2025;31(11):2196-2209.
[5] Gerratana L, Reduzzi C, Ren Y, Jeselsohn R, Mahtani RL, Ma CX, et al. Circulating Tumor Cell Dynamics after CDK4/6 Inhibitor for Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer: A Biomarker Analysis from the PACE Phase II Study. Clin Cancer Res. 2025;31(21):4510-4517.
[6] Sandoval JL, Kiavue N, Djerroudi L, Jacot W, Bachelot T, Bourgeois H, et al. Prognostic Significance and Predictive Value of Circulating Tumor Cells in Invasive Lobular Breast Carcinoma—An Exploratory Analysis of the STIC CTC Trial. Clin Cancer Res. 2025;31(24):5178-5187.
[7] Andresen NK, Røssevold AH, Borgen E, Schirmer CB, Gilje B, Garred Ø, et al. Circulating tumor cells in metastatic breast cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors - a biomarker analysis of the ALICE and ICON trials. Mol Oncol. 2025;19(7):2092-2108.
[8] Nanou A, Miao J, Coumans FAW, Dolce EM, Darga E, Barlow W, et al. Tumor-Derived Extracellular Vesicles as Complementary Prognostic Factors to Circulating Tumor Cells in Metastatic Breast Cancer. JCO Precis Oncol. 2023;7:e2200372.
卢昂发布于 22小时前
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