曾会会 副主任医师

蚌埠医科大学第一附属医院

作者导语

晚期胃癌的治疗选择始终是临床实践中的难点。甲磺酸阿帕替尼作为我国自主研发的VEGFR-2小分子酪氨酸激酶抑制剂，自2014年获批用于晚期胃癌三线及以上治疗以来，已积累了较为丰富的临床应用经验。但在带来生存获益的同时，高血压、蛋白尿、手足综合征等不良反应的管理，也一直是临床医生需要面对的现实问题。

近年来，围绕阿帕替尼在胃癌治疗中的剂量优化策略，多项研究从不同角度展开了探索。从AHEAD-G203研究到ANGEL研究，从标准剂量到低剂量起始，再到二线乃至一线联合方案的拓展，阿帕替尼的剂量选择正逐渐从“一刀切”向更加个体化的方向转变。

本文将系统梳理阿帕替尼在胃癌治疗中的关键剂量探索研究，分析不同剂量策略下的疗效与安全性平衡，并探讨其对日常临床实践的启示。

标准剂量的确立：从注册研究看850mg的疗效与安全性基础

阿帕替尼在胃癌领域的注册临床研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，入组人群为既往接受过二线及以上化疗失败的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者。研究中，阿帕替尼的起始剂量设定为850mg每日一次，连续口服。

结果显示，与安慰剂相比，阿帕替尼850mg组显著延长了患者的中位总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。这一结果不仅确立了阿帕替尼在晚期胃癌三线治疗中的地位，也使850mg成为其获批的标准起始剂量[1]。

不过，在安全性方面，850mg剂量下3级及以上不良事件的发生率仍需引起重视。常见不良反应包括高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力及腹泻等。虽然多数不良反应处于可控范围，但部分患者因耐受性不佳而不得不减量甚至停药。这也促使研究者开始思考：是否存在更优的剂量策略，能够在维持疗效的同时改善患者的耐受性？

低剂量起始策略：AHEAD-G203研究带来的新证据

针对标准剂量下部分患者耐受性欠佳的现实问题，AHEAD-G203研究对阿帕替尼500mg起始剂量在晚期胃癌中的疗效与安全性进行了探索。这是一项多中心、前瞻性研究，主要目的是评估低剂量起始策略的临床可行性。

结果表明，阿帕替尼500mg起始剂量在晚期胃癌患者中依然显示出具有临床意义的抗肿瘤活性，同时3级及以上不良事件的发生率较历史数据中850mg剂量有所降低。这提示对于体能状态较差、高龄或合并症较多的患者，500mg起始剂量可能是一个兼顾疗效与安全性的合理选项。

值得注意的是，AHEAD-G203研究并非500mg与850mg的头对头随机对照试验，因此尚不能直接判断两种剂量策略孰优孰劣。但从临床实践角度看，该研究为个体化剂量选择提供了有价值的参考依据。

从三线到二线：剂量策略在不同治疗线数中的考量

随着临床证据的不断积累，阿帕替尼的应用场景也逐渐从三线向二线延伸。在这一过程中，剂量策略的制定变得更加复杂。

进入二线治疗的患者通常体能状态相对较好，对治疗的耐受能力也更高，但同时也面临着一线治疗累积毒性叠加的风险。因此，阿帕替尼在二线应用时的剂量选择，需要综合权衡患者的既往治疗史、残余毒性以及当前的体能状态。

部分研究尝试了阿帕替尼联合化疗用于二线胃癌治疗。在这类联合方案中，阿帕替尼的剂量通常低于单药标准剂量，以减轻联合用药带来的毒性负担。这种“联合减量”思路在多种抗血管生成药物中均有体现，其核心逻辑在于：联合用药时，较低剂量的抗血管生成药物即可发挥协同增效作用，同时避免过度增加毒副反应。

联合治疗时代的剂量再思考：一线探索与个体化调整

近年来，免疫治疗在胃癌一线领域取得了重要进展，抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂的策略也随之成为研究热点。在此背景下，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗等免疫治疗方案的探索，为剂量优化带来了新的视角[4]。

在联合治疗方案中，阿帕替尼的剂量往往进一步下调。例如，部分联合方案采用了250mg每日一次的起始剂量。这一低剂量策略的理论基础在于：抗血管生成药物在较低剂量下即可促进肿瘤血管正常化，改善微环境中的免疫抑制状态，从而与免疫治疗产生协同效应，而无需达到最大耐受剂量[5]。

这种“低剂量免疫调节”理念，标志着抗血管生成药物剂量策略的重要转变——从单纯追求最大抗肿瘤效应，转向寻找最佳生物学剂量。这意味着在不同的治疗场景中，阿帕替尼的“最优剂量”可能并不相同。

临床实践中的剂量滴定：从证据到个体化决策

综合现有证据，阿帕替尼在胃癌治疗中的剂量管理大致可归纳为以下几项原则：

首先，在三线单药治疗中，850mg仍是基于注册研究的循证标准起始剂量。但对于体能状态欠佳或合并症较多的患者，可考虑从500mg起始，并根据耐受情况进行调整。

其次，在联合化疗或联合免疫治疗的方案中，阿帕替尼的剂量通常需要适当下调，具体数值应参照相应临床研究的设计方案。

第三，无论采用何种起始剂量，治疗期间的密切监测与及时调整都至关重要。早期识别并干预高血压、蛋白尿、手足综合征等不良反应，是保障患者持续获益的前提。

最后，阿帕替尼的剂量调整不应被简单等同于“治疗失败”，而应视为优化整体治疗策略的重要环节。适时减量或暂停给药，有助于患者在更长时间内坚持治疗，从而尽可能实现生存获益的最大化。

总结

阿帕替尼在胃癌治疗中的剂量优化，本质上是一个从“标准剂量”逐步迈向“个体化管理”的过程。注册研究所确立的850mg标准剂量，为晚期胃癌三线治疗提供了坚实的循证基础；而AHEAD-G203等后续研究则提示，低剂量起始策略在特定人群中同样具有潜在价值。

从三线单药到二线联合化疗，再到一线联合免疫治疗，阿帕替尼的剂量策略始终随治疗场景的变化而动态调整。尤其在联合治疗时代，“低剂量免疫调节”理念的兴起正在重新定义抗血管生成药物的最优剂量概念——它不再是一个固定数值，而是需要根据治疗目标、联合方案及患者特征灵活调整的变量。

对临床医生而言，当前较为合理的实践路径是：以循证证据为基础，结合患者个体特征，在疗效与安全性之间寻求最佳平衡。治疗过程中的密切监测、及时干预和灵活调整，是确保患者长期获益的关键所在。

需要指出的是，目前关于阿帕替尼不同剂量策略的头对头比较研究仍然有限，现有证据多来自单臂研究或跨研究的间接对比。未来仍有待更多设计严谨的随机对照研究，进一步明确不同剂量策略在特定人群和联合方案中的最优选择。

参考文献

[1] Li J, Qin S, Xu J, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of apatinib in patients with chemotherapy-refractory advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. J Clin Oncol. 2016;34(13):1448-1454.

[2] Li J, Qin S, Xu J, et al. Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer: results from a randomized, placebo-controlled, parallel-arm, phase II trial. J Clin Oncol. 2013;31(26):3219-3225.

[3] Scott LJ. Apatinib: a review in advanced gastric cancer and other advanced cancers. Drugs. 2018;78(7):747-758.

[4] Xu J, Zhang Y, Jia R, et al. Anti-PD-1 antibody SHR-1210 combined with apatinib for advanced hepatocellular carcinoma, gastric, or esophagogastric junction cancer: an open-label, dose escalation and expansion study. Clin Cancer Res. 2019;25(2):515-523.

[5] Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, et al. Regorafenib plus nivolumab in patients with advanced gastric or colorectal cancer: an open-label, dose-escalation, and dose-expansion phase Ib trial (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol. 2020;38(18):2053-2061.

[6] Wang F, Wei XL, Wang FH, et al. Safety, efficacy and tumor mutational burden as a biomarker of overall survival benefit in chemo-refractory gastric cancer treated with toripalimab, a PD-1 antibody in phase Ib/II clinical trial NCT02915432. Ann Oncol. 2019;30(9):1479-1486.