化疗所致血小板减少症（CIT）是泌尿肿瘤患者化疗期间最常见的血液学并发症之一。以吉西他滨联合顺铂（GC方案）为代表的含铂方案在尿路上皮癌中应用广泛，但其≥3级血小板减少的发生率可达21%~65%[1][2]。血小板减少不仅增加出血风险，更常导致化疗剂量降低、周期延迟甚至治疗中断，直接影响患者的远期预后。真实世界数据显示，GC方案因血小板减少导致的剂量降低比例高达38%[3]。
长期以来，血小板输注一直是重度CTIT最直接的干预手段。然而，血源紧张、输注相关风险以及反复输注可能诱发同种免疫导致无效等问题，限制了其长期应用。近年来，以海曲泊帕（hetrombopag）为代表的口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）在CTIT领域积累了越来越多的循证证据，为临床提供了新的治疗选择。但在泌尿肿瘤化疗后CTIT的实际管理中，海曲泊帕与血小板输注各自的角色定位、启动时机和转换边界，仍是临床医生面临的核心决策难题。
本文将结合最新研究证据与中国CTIT诊疗共识，系统梳理海曲泊帕在实体瘤CTIT中的疗效与安全性数据，探讨在泌尿肿瘤这一特定场景下，药物升板与血小板输注之间的合理边界。
在泌尿肿瘤化疗中，以GC（吉西他滨+顺铂）和ddMVAC（剂量密集甲氨蝶呤+长春碱+多柔比星+顺铂）为代表的含铂方案，是尿路上皮癌围手术期和晚期治疗的标准方案。这些方案的血液学毒性不容忽视。
一项纳入128例接受GC方案尿路上皮癌患者的回顾性研究显示，≥3级血小板减少的发生率为21.1%，其中PS评分较差和基线肾功能受损是独立危险因素[1]。另一项针对膀胱癌新辅助化疗的真实世界研究发现，GC组因血小板减少导致的剂量降低比例高达38%，显著高于ddMVAC组的13%[3]。此外，SPIRE研究在GC方案基础上联合DNA甲基转移酶抑制剂时，≥3级血小板减少的发生率进一步升至64.7%[2]。上述结果提示，泌尿肿瘤化疗中CTIT不仅发生率高，且严重程度足以影响治疗计划的完整执行。
值得注意的是，泌尿肿瘤患者常合并肾功能减退（尤其是肾切除术后的孤立肾患者），这可能影响化疗药物的清除，进一步增加血液学毒性风险。一项针对尿路上皮癌孤立肾患者的研究显示，GC方案后≥3级血小板减少发生率为31.2%[4]。因此，泌尿肿瘤患者的CTIT管理需要更加主动和个体化的策略。
海曲泊帕是一种新型口服小分子TPO-RA，通过激活巨核细胞表面的TPO受体刺激血小板生成。目前，其关键临床证据主要来自多项针对实体瘤CTIT的研究。
一项多中心回顾性队列研究纳入294例实体瘤CTIT患者（血小板计数<50×10⁹/L），比较了海曲泊帕联合rhTPO与rhTPO单药的疗效。结果显示，联合组14天内血小板计数较基线升高≥50×10⁹/L的比例为82.2%，显著高于rhTPO单药组的67.6%（P=0.005），校正后OR为2.01（95%CI 1.12-3.60）[5]。另一项纳入73例实体瘤CTIT患者的真实世界研究中，海曲泊帕治疗后14天完全缓解率为79.5%，21天完全缓解率达91.8%，中位血小板应答时间为9.0天（95%CI 8.3-9.7天）[6]。
在维持化疗强度方面，海曲泊帕同样显示出一定优势。上述73例患者的研究中，化疗强度降低的发生率仅为21.9%[6]。一项纳入187例实体瘤患者的回顾性研究进一步比较了海曲泊帕单药、rhTPO单药、联合方案及rhIL-11单药的疗效，并将血小板输注率作为次要终点进行了评估[7]。
安全性方面，海曲泊帕在CTIT患者中总体耐受性良好，现有研究中未观察到超出预期的血栓事件信号。一项针对ITP患者的荟萃分析显示，TPO-RA类药物总体血栓事件汇总发生率为2.2%（95%CI 1.0%-3.7%），与对照组相比未达到统计学显著差异[8]。
从被动"救火"到主动"防火"：重新定义血小板输注的边界
中国《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗共识（2023版）》明确指出，CTIT的治疗应根据病因和严重程度分层管理，主要手段包括血小板输注、各类升血小板药物以及减少血小板额外丢失的措施[9]。共识将血小板生成药物（rhTPO、rhIL-11及TPO-RA）列为CTIT治疗的重要组成部分。
从临床实践角度看，血小板输注与TPO-RA并非“非此即彼”的关系，而应根据患者血小板计数水平、出血风险、化疗周期计划及既往治疗反应进行分层决策。
对于血小板计数≥50×10⁹/L的CTIT患者，现有证据支持优先使用海曲泊帕等TPO-RA进行干预。一项前瞻性双队列研究在放化疗所致血小板减少患者中，将基线血小板50~75×10⁹/L的患者纳入海曲泊帕单药治疗队列，结果显示该策略可有效促进血小板恢复[10]。在此区间内，由于输注的获益-风险比并不优于药物干预，血小板输注通常不作为首选。
对于血小板计数30~50×10⁹/L的患者，海曲泊帕联合rhTPO或rhIL-11的策略显示出更高的应答率。前述294例患者的研究中，联合组14天应答率达82.2%，提示对于中度CTIT，药物联合方案可有效减少血小板输注需求[5]。
对于血小板计数<30×10⁹/L且伴有活动性出血或需要紧急手术/操作的患者，血小板输注仍是不可替代的紧急干预手段。但即使在必须输注的情况下，同步启动海曲泊帕治疗也有助于缩短血小板恢复时间、减少后续输注需求。考虑到海曲泊帕的中位应答时间约为9天[6]，其升板效应需要一定时间才能显现，因此在重度CTIT中应与输注协同而非替代。
泌尿肿瘤化疗后CTIT的管理正逐步从“被动补救”向“主动干预”转变。现有证据表明，海曲泊帕在实体瘤CTIT中具有明确的升板疗效——14天应答率约80%、21天应答率超过90%，且可有效降低化疗强度降低的风险。凭借口服便利性和良好的耐受性，海曲泊帕适合在门诊场景下进行早期干预。
海曲泊帕与血小板输注的合理边界可概括为：对于血小板计数≥50×10⁹/L的CTIT，海曲泊帕单药或联合rhTPO可作为优先策略，以减少不必要的血小板输注；对于血小板计数30~50×10⁹/L的患者，海曲泊帕联合方案可显著提高应答率，降低输注依赖；对于血小板计数<30×10⁹/L伴出血或高出血风险者，血小板输注仍是不可替代的紧急措施，但同步启动海曲泊帕有助于加速血小板恢复并减少后续输注。
需要注意的是，目前海曲泊帕在CTIT中的证据主要来自回顾性研究和真实世界数据，尚缺乏大型前瞻性随机对照试验。此外，现有研究纳入的多为泛实体瘤人群，专门针对泌尿肿瘤亚组的分析相对有限。未来仍需在泌尿肿瘤患者中开展更多前瞻性研究，以进一步明确海曲泊帕在这一特定人群中的最佳启动时机、剂量策略以及与血小板输注的精准切换节点。
总体而言，海曲泊帕与血小板输注并非竞争关系，而是CTIT全程管理中不同阶段的互补工具——海曲泊帕侧重于促进内源性血小板生成，血小板输注则用于紧急提升血小板水平。两者协同使用有望最大程度保障泌尿肿瘤患者化疗的顺利进行。
参考文献
[1] Takahashi N, Sunaga T, Fujimiya T, et al. Risk Associated with Severe Hematological Toxicity in Patients with Urothelial Cancer Receiving Combination Chemotherapy of Gemcitabine and Cisplatin. Chemotherapy. 2020;65(1-2):29-34.
[2] Crabb SJ, Danson S, Catto JWF, et al. Phase I Trial of DNA Methyltransferase Inhibitor Guadecitabine Combined with Cisplatin and Gemcitabine for Solid Malignancies Including Urothelial Carcinoma (SPIRE). Clin Cancer Res. 2021;27(7):1882-1892.
[3] Maurice T, Pillet A, Emambux S, et al. Real-world data on neoadjuvant chemotherapy for localized muscle-invasive bladder cancer (2015-2024): A single-center retrospective study. Fr J Urol. 2026;36(3):103093.
[4] Kondo M, Hotta Y, Ando R, et al. The impact of a solitary kidney on tolerability to gemcitabine plus cisplatin chemotherapy in urothelial carcinoma patients: a retrospective study. Cancer Chemother Pharmacol. 2017;79(5):995-1001.
[5] Xia X, Zhou H, Zhang H, et al. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. Res Pract Thromb Haemost. 2023;7(7):102231.
[6] Liu Y, Liu B, Fang SS, et al. Hetrombopag for the treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. Res Pract Thromb Haemost. 2026;10(1):103326.
[7] Yuan Y, Tong Q, Liu JH, Kang Y. Efficacy and safety of hetrombopag in the treatment of chemotherapy-related thrombocytopenia in solid tumors: a retrospective study. Front Oncol. 2025;15:1670029.
[8] Dong Y, Xia Z, Zhou J, et al. Risk of thrombotic events in immune thrombocytopenia patients treated with thrombopoietic agents: a systematic review and meta-analysis. Thromb J. 2023;21(1):69.
詹建飞发布于 22小时前
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