乳腺癌术后，能否及时启动辅助化疗直接影响患者的远期生存。但在实际临床中，切口愈合不良、感染等并发症常常迫使化疗计划延后；而一旦开始化疗，随之而来的中性粒细胞减少又可能反过来拖慢切口愈合的脚步，这让不少医生陷入两难。特别是那些切口尚未完全长好、化疗已经一推再推的患者，如何在保证化疗相对剂量强度的同时，又不增加切口并发症的风险，始终是乳腺外科与肿瘤内科共同关注的话题。
硫培非格司亭（mecapegfilgrastim）作为我国自主研发的新一代长效重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF），在乳腺癌辅助化疗中性粒细胞减少的一级预防中，已积累了较为充分的疗效与安全性数据。不过，G-CSF类药物究竟会不会干扰手术切口的正常愈合？尤其是在切口还没长好就必须上化疗的特殊阶段，目前仍缺乏直接的临床研究来回答这一问题。
本文将结合硫培非格司亭在乳腺癌辅助化疗中的核心研究数据，以及G-CSF参与伤口愈合的基础机制文献，对现有证据进行一次系统梳理，尝试为这一临床难题提供更具操作性的管理思路。
乳腺癌术后辅助化疗何时启动，与患者预后息息相关。多项研究显示，若术后超过90天才开始辅助化疗，患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）往往更不理想。切口愈合不佳是造成化疗延迟的常见原因之一，而化疗带来的骨髓抑制——尤其是中性粒细胞减少——又会削弱局部免疫防御能力，进一步拖慢切口愈合的节奏。
面对术后切口已经延迟愈合、化疗时间被迫推后的患者，临床医生真正纠结的核心问题是：此时使用G-CSF进行一级预防，究竟会干扰切口修复，还是能通过快速拉升中性粒细胞计数，反而为切口愈合创造更有利的条件，并保障后续化疗顺利推进？
遗憾的是，针对这一具体场景的前瞻性研究目前仍是空白。我们所能参考的证据主要来自两个方向：一是硫培非格司亭在乳腺癌辅助化疗中的大型临床试验数据，二是G-CSF参与伤口愈合的基础机制研究。
硫培非格司亭的关键III期注册研究（NCT02720523）是一项随机、多中心、活性对照的非劣效性试验，共纳入339例接受（新）辅助化疗的乳腺癌患者，按1:1:1的比例随机分配至硫培非格司亭100 μg/kg组、硫培非格司亭固定剂量6 mg组或非格司亭5 μg/kg/d组[1]。
结果显示，在化疗第1周期，硫培非格司亭100 μg/kg组≥3级中性粒细胞减少的平均持续时间为1.06天（95%CI：0.65-1.26），6 mg固定剂量组为1.23天（95%CI：0.84-1.88），均显著短于非格司亭组的2.06天（95%CI：1.66-2.46）[1]。发热性中性粒细胞减少症（FN）的发生率方面，硫培非格司亭两个剂量组同样低于非格司亭组。安全性方面，最常见的不良事件为骨痛（约50.8%），整个研究过程中未见与切口愈合相关的不良事件报告[1]。
2025年发表的一项中国全国性真实世界研究，进一步印证了硫培非格司亭的临床价值。该研究覆盖46个中心的2,859例非髓系恶性肿瘤患者，累计观察7,763个化疗周期。数据显示，治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为11.5%，≥3级TRAEs发生率仅为1.0%，最常见的TRAE为白细胞计数升高（3.6%）[2]。在第1周期中，≥3级中性粒细胞减少发生率为8.3%，FN发生率仅为0.8%[2]。这项研究同样未观察到任何与切口愈合相关的不良事件。
值得注意的是，上述两项研究均未将切口愈合作为预设终点加以观察，因此无法直接得出硫培非格司亭是否影响切口愈合的确切结论。但从整体安全性数据来看，并未捕捉到切口愈合并发症的相关信号。
从基础机制层面看，中性粒细胞在伤口愈合早期扮演着关键角色。组织受损后，中性粒细胞是最早被募集到创面的免疫细胞，通过吞噬病原体、释放抗菌肽和蛋白酶、形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）等方式，参与局部防御与清创过程[3]。
G-CSF作为调控中性粒细胞生成与功能的核心因子，理论上可能通过两条路径影响切口愈合：一方面，它促进骨髓中性粒细胞的生成与释放，提升循环中的中性粒细胞数量，从而可能增强切口局部的免疫防御能力；另一方面，G-CSF也可能通过调节中性粒细胞的趋化、活化与凋亡节奏，影响炎症消退和组织重塑的时序安排[3]。
然而，目前关于G-CSF对手术切口愈合影响的临床研究极为有限，现有证据主要来自动物实验和体外研究，且结论并不一致。部分研究提示，G-CSF可能通过促进血管生成和胶原沉积来加速伤口愈合；但也有研究发现，过度的中性粒细胞浸润反而会加重局部炎症反应，延缓愈合进程[3]。
需要强调的是，化疗后处于中性粒细胞减少状态时使用G-CSF，与正常生理条件下的G-CSF作用可能存在本质区别。在化疗导致的粒细胞缺乏状态下，G-CSF的核心任务是将中性粒细胞计数恢复至安全水平，而非过度激活其功能。
综合现有证据，对于乳腺癌术后辅助化疗延迟患者使用硫培非格司亭进行一级预防与切口愈合之间的关系，目前可以形成以下几点初步认识：
第一，现有临床研究未提示切口愈合风险信号。 无论是硫培非格司亭的III期注册研究还是真实世界研究，均未报告与切口愈合相关的不良事件[1][2]。尽管这些研究没有把切口愈合作为预设终点，但整体安全性表现支持其在乳腺癌辅助化疗中的良好耐受性。
第二，预防化疗后中性粒细胞减少本身可能对切口愈合有益。 严重中性粒细胞减少会显著增加感染风险，而感染恰恰是导致切口愈合不良的重要诱因。通过硫培非格司亭一级预防有效降低≥3级中性粒细胞减少和FN的发生率，可能间接减少切口感染的机会，从而为切口正常愈合创造条件。
第三，给药时机是需要重点把控的临床变量。 根据CSCO指南推荐，长效G-CSF应在化疗结束后24-48小时给药[4]。对于切口尚未完全愈合的患者，应严格遵守这一时间窗，尽量避免在切口愈合极早期（如术后1周内）使用G-CSF，以减少理论上的潜在干扰。
第四，决策前应对切口愈合状态进行个体化评估。 如果切口已基本愈合，仅因其他原因导致化疗延迟，此时使用硫培非格司亭一级预防的获益明确，风险可控。但若切口仍存在明显炎症、渗出或愈合不良，建议优先处理局部问题，待切口状态稳定后再启动化疗，并根据所用方案的FN风险决定是否联合G-CSF一级预防。
乳腺癌术后辅助化疗延迟患者使用硫培非格司亭一级预防与切口愈合的关系，是临床实践中真实存在却缺乏直接证据支持的棘手问题。通过对现有研究的系统梳理，我们可以得出以下核心认识：
从临床证据角度看，硫培非格司亭在乳腺癌辅助化疗中的III期研究和真实世界研究均展现出良好的疗效与安全性，未发现与切口愈合相关的不良事件信号[1][2]。从基础机制角度看，G-CSF在伤口愈合中的作用具有双向特征，既可能通过增强局部免疫防御促进修复，也可能因过度炎症反应带来不利影响；但化疗后中性粒细胞减少状态下的G-CSF补充治疗，与生理状态下的作用机制存在本质差异[3]。
现有证据提示，对于术后切口已基本愈合的化疗延迟患者，使用硫培非格司亭进行一级预防的获益大于理论风险。 临床决策应结合切口实际愈合情况、化疗方案的FN风险及患者个体因素进行综合权衡。
必须承认的是，目前尚缺乏直接针对这一问题的前瞻性研究，上述判断更多基于间接证据的合理推导。未来仍需开展专门设计的临床试验，将切口愈合作为预设终点之一，以提供更高级别的循证支持。就当下而言，临床医生更务实的做法是：在严格把握G-CSF给药时机的前提下，对化疗延迟患者进行个体化的风险-获益评估，既不因理论顾虑放弃明确的一级预防获益，也不放松对切口愈合状态的密切监测。
参考文献
[1] Xu F, Zhang Y, Miao Z, et al. Efficacy and safety of mecapegfilgrastim for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with breast cancer: a randomized, multicenter, active-controlled phase III trial. Ann Transl Med. 2019;7(18):482.
[2] Qin S, Shi Y, Fu P, et al. Mecapegfilgrastim prophylaxis for neutropenia in patients with non-myeloid malignancies: A Chinese nationwide real-world study. BMC Cancer. 2025;25(1):742.
[3] Wilgus TA, Roy S, McDaniel JC. Neutrophils and Wound Repair: Positive Actions and Negative Reactions. Adv Wound Care (New Rochelle). 2013;2(7):379-388.
[4] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）. 中国肿瘤临床. 2021;48(19):979-990.
汪存涛发布于 22小时前
收藏专家
