化疗所致中性粒细胞减少（CIN）是肿瘤治疗中极为常见的剂量限制性毒性，也是引发化疗延迟、剂量下调以及发热性中性粒细胞减少（FN）的关键因素。FN不仅会显著增加患者的感染相关死亡风险，还会直接影响化疗的相对剂量强度，进而可能削弱整体抗肿瘤疗效。因此，合理应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）进行预防，已成为现代肿瘤支持治疗不可或缺的一环。
从短效重组人G-CSF（rhG-CSF）到聚乙二醇化长效G-CSF（PEG-rhG-CSF），CIN的临床管理策略经历了重要演进。硫培非格司亭作为新一代PEG-rhG-CSF，凭借每周期仅需单次给药的便捷性与确证的疗效，已在国内获批用于非髓系恶性肿瘤患者化疗后中性粒细胞减少的预防。但在真实临床场景中，如何精准识别需要预防的患者、把握恰当的给药时机并实施有效监测，仍是临床医生日常面临的核心挑战。
本文将结合硫培非格司亭的关键临床研究、真实世界数据及系统性综述证据，梳理其在CIN预防中的疗效、安全性与监测策略，以期为临床决策提供循证参考。
化疗后中性粒细胞减少的管理，经历了从“治疗性用药”到“预防性用药”、从“每日注射”到“单次给药”的双重转变。传统rhG-CSF需每日皮下注射直至中性粒细胞恢复至安全水平，这不仅增加了患者的注射负担，也容易影响治疗依从性。而PEG-rhG-CSF通过聚乙二醇修饰延长了药物半衰期，使每个化疗周期仅需一次给药即可维持有效血药浓度。
硫培非格司亭正是在这一背景下开发的创新型长效G-CSF。一项发表于2020年的述评指出，硫培非格司亭作为新的pegfilgrastim生物类似药，已可用于化疗相关中性粒细胞减少的一级预防[1]。其核心优势在于：经聚乙二醇化修饰后，药物在体内的清除速率显著减慢，单次给药即可持续刺激骨髓粒系造血，从而覆盖化疗后中性粒细胞最低点（nadir）的关键窗口期。
一项纳入73项随机对照试验、共15124例肿瘤患者的贝叶斯网络Meta分析，系统比较了11种G-CSF药物的疗效和耐受性。结果显示，硫培非格司亭在降低FN发生率方面表现最优（累积概率58%），优于lipegfilgrastim（15%）和balugrastim（11%）；同时，硫培非格司亭在降低骨痛发生率方面也显示出良好表现[2]。这一基于间接比较的证据，为硫培非格司亭在CIN预防中的定位提供了重要的循证支撑。
硫培非格司亭在中国的注册III期研究（CFDA: 2006L01305）是一项开放标签、随机、多中心研究，纳入乳腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）患者，按1:1:1随机接受PEG-rhG-CSF 100 μg/kg、PEG-rhG-CSF 6 mg固定剂量或rhG-CSF 5 μg/kg/d。研究采用TAC（多西他赛+表柔比星+环磷酰胺）、TA或多西他赛联合卡铂方案，21天为一周期。结果显示，PEG-rhG-CSF两个剂量组在3-4级中性粒细胞减少持续时间方面与rhG-CSF组相当（P值均>0.05），证实了单次给药的PEG-rhG-CSF在疗效上非劣效于每日注射的rhG-CSF[3]。
进一步来看，另一项由Xie等开展的III期研究（n=569）探索了PEG-rhG-CSF在多周期化疗中的累积优势。该研究同样以乳腺癌患者为对象，比较PEG-rhG-CSF 100 μg/kg、6 mg固定剂量与rhG-CSF 5 μg/kg/d。第1周期时，三组在3-4级中性粒细胞减少的发生率和持续时间方面无显著差异。然而从第2周期开始，PEG-rhG-CSF组逐渐显现出优势，至第4周期时，其在3-4级中性粒细胞减少发生率（P=0.0309）和持续时间（P=0.0289）方面均显著优于rhG-CSF组[4]。这一发现提示，随着化疗周期的推进，骨髓储备功能逐渐下降，长效G-CSF的持续刺激作用可能带来更大的临床获益。
真实世界数据也验证了硫培非格司亭的临床价值。Ma等开展的多中心、非干预性研究纳入了2019年5月至2020年11月期间638例接受硫培非格司亭预防的中国肿瘤患者，其中超过半数为乳腺癌患者，平均年龄56岁。结果显示，第1周期≥3级中性粒细胞减少的发生率仅为5.6%（36/638），主要预防组和次要预防组之间无显著差异。研究中最常见的不良事件为白细胞增多（6.2%），未报告非预期不良事件[5]。这表明，硫培非格司亭在常规临床实践中的安全性和有效性与注册研究基本一致。
G-CSF预防的时机选择直接影响最终效果。根据现有证据和临床实践，PEG-rhG-CSF应在化疗结束后24-48小时给药。这主要基于化疗药物在体内的清除动力学——若过早给药，被G-CSF刺激增殖的粒细胞可能被残留的化疗药物杀伤，反而削弱预防效果。
在硫培非格司亭的注册研究中，PEG-rhG-CSF的给药时间均设定为化疗后24-48小时[3][4]，真实世界研究同样遵循了这一原则[5]。值得注意的是，关于最佳给药时机的探索仍在继续。Xu等开展的前瞻性随机对照研究（n=160）比较了早期乳腺癌患者在化疗后第7天与第3天接受PEG-rhG-CSF的差异，结果显示第7天给药组在第9天和第13天的白细胞和中性粒细胞计数更高（P<0.05），且3-4级中性粒细胞减少发生率显著更低（P=0.038）[6]。不过，该研究针对的是特定化疗方案（表柔比星+环磷酰胺），其结论能否推广至其他方案仍有待进一步验证。
在监测层面，临床实践中的核心指标包括：每个化疗周期前的血常规评估（确保ANC恢复至安全水平再启动下一周期）、FN发生时或疑似感染时的紧急血常规检查，以及对接受中高风险化疗方案患者的周期性监测。对于使用硫培非格司亭预防的患者，由于单次给药即可覆盖整个周期，监测重点应放在化疗前和FN疑似时的血常规评估上，无需进行每日ANC监测。
当前国内外指南一致推荐，对于FN风险>20%的高风险化疗方案，应常规给予G-CSF一级预防；对于FN风险10%-20%的中风险方案，则需结合患者个体危险因素（如年龄>65岁、既往FN史、骨髓受累、营养不良、肝肾功能不全等）综合评估后再决定是否预防性使用[7]。
Liu等的研究从另一个角度揭示了预防性使用G-CSF的价值。该研究纳入163例接受同步放化疗的食管癌和肺癌患者，比较预防性使用与延迟使用PEG-rhG-CSF的结局。结果显示，预防组的中性粒细胞减少相关住院率（4.44% vs 14.62%，OR=0.272，95%CI 0.115-0.642，P=0.002）和静脉抗生素使用率（2.78% vs 11.54%，OR=0.004，95%CI 0.077-0.619，P=0.004）均显著低于延迟使用组[8]。上述结果再次强调了“预防优于补救”的核心理念。
硫培非格司亭作为每周期仅需单次给药的PEG-rhG-CSF，其便捷性有助于提高预防依从性，减少因注射不便导致的预防不足。从临床实践角度看，医生应基于化疗方案的FN风险分层、患者个体危险因素以及既往周期中性粒细胞减少的发生情况，综合判断是否需要启动硫培非格司亭预防，而非等待FN发生后再行补救性治疗。
硫培非格司亭作为新一代PEG-rhG-CSF，通过聚乙二醇化修饰实现了每周期单次给药的便捷预防模式。其关键III期注册研究证实，在乳腺癌和NSCLC患者中，硫培非格司亭在预防3-4级中性粒细胞减少方面与每日注射rhG-CSF疗效相当[3]，且在多周期化疗中可能展现出累积优势[4]。真实世界研究进一步验证了其良好的安全性和有效性，第1周期≥3级中性粒细胞减少发生率仅为5.6%[5]。网络Meta分析则提示，硫培非格司亭在降低FN风险方面可能是较优的G-CSF选择之一[2]。
对于临床医生而言，硫培非格司亭的核心价值在于：以单次给药的便捷性实现与每日rhG-CSF相当的预防效果，同时可能降低骨痛等不良事件风险。在实际应用中，建议基于化疗方案的FN风险分层和患者个体危险因素，于化疗后24-48小时给予硫培非格司亭，并重点在化疗前和FN疑似时进行血常规监测。
需要注意的是，现有证据仍存在一定局限。硫培非格司亭的注册研究主要基于乳腺癌和NSCLC人群，在其他瘤种中的高级别证据相对有限。真实世界研究虽覆盖了更广泛的瘤种，但非干预性设计本身存在选择偏倚的可能。此外，关于最佳给药时机（化疗后第几天）以及固定剂量（6 mg）与体重调整剂量（100 μg/kg）的优劣，仍需更多前瞻性研究加以明确。未来，更大样本、涵盖更多瘤种且随访时间更长的研究，将有助于进一步优化硫培非格司亭的临床应用策略。
参考文献
[1] Tirelli U, Carbone A, Di Francia R, Berretta M. A new peg-filgrastim biosimilar, mecapegfilgrastim for primary prophylaxis of chemotherapy-related neutropenia is now available. Ann Transl Med. 2020;8(5):166. doi: 10.21037/atm.2019.10.61.
[2] Wang Y, Chen L, Liu F, Zhao N, Xu L, Fu B, Li Y. Efficacy and tolerability of granulocyte colony-stimulating factors in cancer patients after chemotherapy: A systematic review and Bayesian network meta-analysis. Sci Rep. 2019;9(1):15374. doi: 10.1038/s41598-019-51982-4.
[3] Xu B, Tian F, Yu J, et al. A multicenter, randomized, controlled, phase Ⅲ clinical study of PEG-rhG-CSF for preventing chemotherapy-induced neutropenia in patients with breast cancer and non-small cell lung cancer. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2016;38(1):23-7. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2016.01.005.
[4] Xie J, Cao J, Wang JF, et al. Advantages with prophylactic PEG-rhG-CSF versus rhG-CSF in breast cancer patients receiving multiple cycles of myelosuppressive chemotherapy: an open-label, randomized, multicenter phase III study. Breast Cancer Res Treat. 2018;168(2):389-399. doi: 10.1007/s10549-017-4609-6.
[5] Ma J, Huang H, Fu P, et al. Prophylaxis of neutropenia with mecapegfilgrastim in patients with non-myeloid malignancies: a real-world study. Ann Transl Med. 2021;9(10):893. doi: 10.21037/atm-21-2449.
[6] Xu Y, Huang L, Wang J, et al. Exploring optimal administration timing of pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor for chemotherapy-induced neutropenia in early breast cancer treated with pharmorubicin and endoxan: a prospective randomized controlled clinical trial. BMC Cancer. 2024;24(1):1387. doi: 10.1186/s12885-024-13156-y.
[7] Goodman LM, Moeller MB, Azzouqa AG, et al. Reduction of Inappropriate Prophylactic Pegylated Granulocyte Colony-Stimulating Factor Use for Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Who Receive Chemotherapy: An ASCO Quality Training Program Project of the Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute. J Oncol Pract. 2016;12(1):e101-7. doi: 10.1200/JOP.2015.006502.
[8] Liu F, Du Y, Cai B, Yan M, Yang W, Wang Q. A clinical study of polyethylene glycol recombinant human granulocyte colony-stimulating factor prevention neutropenia syndrome in patients with esophageal carcinoma and lung cancer after concurrent chemoradiotherapy. J Cancer Res Ther. 2017;13(5):790-795. doi: 10.4103/jcrt.JCRT_320_17.
孙岩娜发布于 22小时前
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