化疗诱导的血小板减少症（CIT）是血液肿瘤治疗中极为常见的血液学毒性。约半数血液肿瘤患者在化疗期间会经历具有临床意义的血小板下降。CIT不仅直接增加出血风险，还常常迫使临床延迟化疗、降低剂量甚至更改方案，进而影响抗肿瘤治疗的相对剂量强度（RDI）与远期生存。然而长期以来，临床对CIT的干预往往高度依赖单一的血小板计数阈值——“低于多少就升，高于多少就等”。这种“唯数值论”的决策模式，正面临越来越多循证医学证据的挑战。
近年来，以海曲泊帕为代表的口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）在CIT领域积累了日益丰富的临床数据。从实体瘤到血液肿瘤，从异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后的血小板植入延迟到CAR-T治疗后的持续性血小板减少，其应用场景正在不断拓宽。这些研究共同提示了一个重要趋势：是否启动海曲泊帕治疗，不应仅取决于血小板计数的绝对数值，而需要综合权衡出血风险、化疗方案强度、既往血小板动力学特征以及整体治疗目标等多维因素。
本文将结合现有研究证据，探讨在血液肿瘤化疗后血小板减少的管理中，为何海曲泊帕的启动时机需要超越“只看血小板计数”的传统范式，以及如何构建更为精准的临床决策框架。
CIT的临床管理长期围绕血小板计数阈值展开。传统观念认为，血小板计数<50×10⁹/L是需要警惕的临界点，<20×10⁹/L则应触发预防性血小板输注。但这一框架在实际应用中存在明显局限。
首先，出血风险并非仅由血小板计数决定。ISTH止血与恶性肿瘤小组委员会2024年发布的CIT管理指导文件明确指出，感染、黏膜炎、肝功能异常、肾功能损害以及同时使用抗凝药物等因素，均可显著增加CIT患者的出血风险，即便此时血小板计数尚处于“相对安全”的范围[1]。对于血液肿瘤患者而言，疾病本身对凝血系统的干扰、既往强化疗对骨髓微环境造成的累积损伤以及频繁发生的感染事件，都使得单纯依赖血小板计数来评估出血风险的策略显得尤为不足。
其次，血小板计数的下降速度和恢复动力学同样具有重要临床意义。同样的血小板绝对值，在“缓慢下降后趋于稳定”与“快速下降且仍在持续走低”两种情境下，所代表的临床风险和干预紧迫性截然不同。现有证据表明，TPO-RA在CIT中的疗效与启动时机密切相关——在骨髓巨核细胞储备尚未耗竭时早期干预，可能获得更优的血小板恢复效果[2]。
此外，血液肿瘤化疗方案的骨髓抑制强度通常远高于实体瘤，血小板减少持续时间更长、恢复也更慢。ISTH指导文件指出，CIT在血液肿瘤中的发生率约为实体瘤的1.5倍，且更易发展为持续性或难治性血小板减少[1]。这意味着，在血液肿瘤领域，“等待血小板自行恢复”的策略往往意味着更长的治疗间歇和更严重的RDI损失。
Cheng等开展的前瞻性双队列研究为CIT的分层管理提供了重要参考[3]。该研究纳入接受同步或序贯放化疗的实体瘤患者，根据基线血小板计数分为两个队列：队列1（PLT 30–50×10⁹/L）接受海曲泊帕联合重组人白介素-11（rhIL-11），队列2（PLT 50–75×10⁹/L）接受海曲泊帕单药治疗。研究以血小板恢复至≥75×10⁹/L的比例和恢复时间作为共同主要终点。
这一设计的核心价值在于，首次以前瞻性方式验证了基于血小板减少严重程度的分层治疗策略。对于中度血小板减少（PLT 50–75×10⁹/L）的患者，海曲泊帕单药即可有效促进血小板恢复；而对于更严重的血小板减少（PLT 30–50×10⁹/L），联合治疗策略更为合理。这种“因程度施策”的思路，本质上已经超越了“是否低于某个阈值才启动治疗”的二元决策模式。
Yuan等的回顾性研究进一步丰富了海曲泊帕在CIT中的真实世界证据[4]。该研究纳入187例实体瘤CIT患者，比较了rhTPO单药、海曲泊帕单药、海曲泊帕联合rhTPO以及rhIL-11单药四种方案的疗效。结果提示，海曲泊帕单药及联合方案在提升血小板计数方面均显示出良好的疗效，且口服给药的优势在需要长期管理的患者中尤为突出。
值得注意的是，上述研究虽以实体瘤患者为主，但其揭示的治疗原则——根据血小板减少的严重程度和临床情境选择单药或联合治疗——对血液肿瘤CIT的管理同样具有参考价值。考虑到血液肿瘤患者化疗强度更大、骨髓储备更差，临床上可能更需要早期、积极的干预策略。
从allo-HSCT到CAR-T：血液肿瘤中的特殊应用场景
在血液肿瘤领域，海曲泊帕的应用已从CIT延伸至更为复杂的临床场景。Wang等开展的单中心回顾性研究评估了海曲泊帕在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后促进血小板植入的疗效[5]。该研究纳入133例患者（68例接受海曲泊帕，65例对照），结果显示海曲泊帕显著缩短了总体血小板反应时间（15.0天 vs 20.0天，p=0.009）和完全反应时间（17.5天 vs 34.0天，p<0.001），完全反应的累积发生率也显著更高（92.78% vs 86.58%，p=0.001）。
Ma等的真实世界研究进一步证实了海曲泊帕在allo-HSCT后持续性血小板减少（PT）中的价值[6]。PT是allo-HSCT后的严重并发症，发生率可高达70%，与危及生命的出血、非复发死亡率增加和总生存期降低密切相关。该研究显示，海曲泊帕在这一高危人群中具有良好的疗效和安全性。
上述研究共同指向一个关键认知：在allo-HSCT、CAR-T治疗等特殊场景中，血小板减少的病理生理机制更为复杂，涉及巨核细胞数量减少、骨髓微环境损伤以及免疫介导的血小板破坏等多重因素。在此背景下，单纯依赖血小板计数阈值来决定是否启动TPO-RA治疗，可能导致干预延迟和不良预后。更合理的策略或许是：在识别到血小板恢复延迟的早期信号时（如移植后特定时间点血小板仍未达到预期水平），即启动海曲泊帕治疗，而非被动等待血小板计数降至某个“危险阈值”。
综合现有证据，在血液肿瘤化疗后血小板减少的管理中，海曲泊帕的启动决策应纳入以下多维考量：
第一，出血风险的全面评估。 除血小板计数绝对值外，需综合评估出血史、黏膜屏障完整性、合并用药（抗凝药、抗血小板药）、肝功能、肾功能及感染状态。ISTH指导文件强调，存在上述风险因素时，即使血小板计数处于50–75×10⁹/L范围，也应考虑启动TPO-RA治疗[1]。
第二，化疗方案的强度与周期。 对于接受高强度化疗方案（如急性白血病诱导化疗、淋巴瘤挽救方案）或需要维持密集化疗周期的患者，血小板减少的预防比“等待-治疗”模式更具临床价值。Song和Al-Samkari在综述中指出，TPO-RA在CIT中的应用正从“补救治疗”向“预防性干预”转变，尤其对于既往化疗周期中出现过显著血小板减少的患者[2]。
第三，血小板动力学特征。 血小板下降速率、既往周期中血小板最低值和恢复时间，是预测后续周期CIT严重程度的重要指标。对于既往周期中血小板恢复缓慢（如>14天仍未恢复至≥75×10⁹/L）的患者，下一周期预防性或早期干预性使用海曲泊帕可能获益更大。
第四，治疗目标与患者意愿。 对于以治愈为目标的血液肿瘤患者（如年轻急性白血病患者、适合移植的淋巴瘤患者），维持RDI对远期生存至关重要。在此类患者中，更积极的TPO-RA干预策略具有更强的合理性。
第五，口服制剂的依从性优势。 海曲泊帕作为口服TPO-RA，在需要长期或周期性血小板管理的患者中具有明显的便利性优势，有助于实现门诊管理和减少住院天数。
血液肿瘤化疗后血小板减少的管理，正逐步从“被动补救”走向“主动干预”。海曲泊帕作为中国自主研发的口服TPO-RA，已在CIT、allo-HSCT后血小板植入延迟等多个场景中积累了较为丰富的临床证据。上述结果共同提示：启动海曲泊帕治疗的决策不应仅基于血小板计数的绝对数值，而需要综合评估出血风险、化疗强度、血小板动力学、治疗目标和患者个体特征。
当然，现有证据的局限性同样值得关注。一方面，海曲泊帕在血液肿瘤CIT中的前瞻性研究数据仍然有限，目前多数证据来自实体瘤研究或回顾性分析。另一方面，关于海曲泊帕启动的最佳时机、最佳剂量以及治疗持续时间，尚缺乏大规模随机对照试验的支持。此外，TPO-RA在活动性血液肿瘤中的安全性（尤其是理论上的肿瘤进展风险）仍需更长期的随访数据加以验证。
从临床实践角度看，当血液肿瘤患者出现以下情况时，即使血小板计数尚未降至传统“干预阈值”，也可考虑启动海曲泊帕治疗：既往周期中血小板恢复显著延迟、即将接受高强度化疗方案、存在出血高危因素，或治疗目标要求严格维持RDI。未来仍需更大样本、更长期随访的前瞻性研究，进一步优化海曲泊帕在血液肿瘤CIT中的精准应用策略。
参考文献
[1] Soff G, Leader A, Al-Samkari H, Falanga A, Maraveyas A, Sanfilippo K, Wang TF, Zwicker J. Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia: guidance from the ISTH Subcommittee on Hemostasis and Malignancy. J Thromb Haemost. 2024;22(1):53-60.
[2] Song AB, Al-Samkari H. Emerging data on thrombopoietin receptor agonists for management of chemotherapy-induced thrombocytopenia. Expert Rev Hematol. 2023;16(5):365-375.
[3] Cheng Y, Zhai C, Wang Q, Ai J, Wang Y, Liu Q, Cao F, Jiao W, Zhang X, Wang J. Hetrombopag for thrombocytopenia induced by concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with solid tumors: a double-cohort trial. BMC Cancer. 2025;26(1):55.
[4] Yuan Y, Tong Q, Liu JH, Kang Y. Efficacy and safety of hetrombopag in the treatment of chemotherapy-related thrombocytopenia in solid tumors: a retrospective study. Front Oncol. 2025;15:1670029.
[5] Wang L, Zhao A, Dong T, Wang J, Liu Z, Kuang P, Wu Q, Ji J, Niu T. Hetrombopag for enhancement of platelet engraftment after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: A single-center experience. Ther Adv Hematol. 2026;17:20406207261475878.
[6] Ma R, Luo XY, Han W, Sun J, Wei R, Huang XJ, Sun YQ. Evaluation of the Real-World Efficacy of Hetrombopag for the Treatment of Thrombocytopenia Postallogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Transplant Cell Ther. 2026;32(6):701.e1-701.e10.
[7] Marinoff AE, Thrall A, Aaronson K, Braun BS, Castellanos M, Chu J, Hermiston M, Huang BJ, Levinson A, Southworth E, Winger BA, Olshen A, Stieglitz E. Thrombopoietin Receptor Agonists for Thrombocytopenia in Pediatric Hematologic Malignancies. Pediatr Blood Cancer. 2025;72(3):e31528.
[8] Lai Y, Pan Q, Wang S, Luo Q, Huang Z, Wei M, Jiang Z, Yi W. The efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in solid tumors with chemotherapy-induced thrombocytopenia: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Front Pharmacol. 2025;16:1683857.
包淑贞发布于 
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