前列腺癌是全球男性最常见的恶性肿瘤之一。尽管近年来新型内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗不断涌现，以多西他赛和卡巴他赛为代表的紫杉类化疗在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中仍占据核心地位。然而，如何精准筛选化疗获益人群，并在治疗早期及时判断疗效以调整策略，始终是临床面临的重大挑战。传统的前列腺特异性抗原（PSA）监测与影像学评估在反映肿瘤实时生物学行为方面，往往存在明显的滞后性与局限性。
液体活检技术的快速发展为破解这一困境提供了新思路。外周血循环肿瘤细胞（CTC）作为肿瘤转移的“种子”，能够实时反映肿瘤负荷及分子特征。多项研究提示，其计数与分子表型的动态变化与化疗疗效及患者生存密切相关。尤其在mCRPC领域，CTC检测在预后判断、疗效预测和耐药机制探索中的价值正逐步从实验室走向临床。
本文将系统梳理CTC计数及分子分型在前列腺癌化疗疗效动态评估中的关键证据，分析其临床应用潜力与当前局限，旨在为临床医生理解这一新兴生物标志物提供基于证据的专业视角。
在前列腺癌化疗疗效评估中，CTC计数的动态变化已被证实优于传统PSA反应。Onstenk等在其综述中指出，通过CellSearch系统检测的CTC计数是mCRPC患者总生存期（OS）的强独立预后因素；作为早期疗效标志物，其预测效能也优于血清PSA水平、骨扫描和影像学评估[1]。该结论基于多项前瞻性临床研究，结果显示，化疗开始后早期（通常为3-12周）CTC计数的下降幅度，能够有效区分治疗应答者与非应答者。
从生物学角度来看，CTC计数的快速下降直接反映了化疗药物对肿瘤细胞的杀伤效应。相比之下，PSA水平的变化受雄激素受体信号通路调控等多种因素影响，有时会出现与真实肿瘤负荷不一致的情况。因此，作为更直接的肿瘤负荷替代指标，CTC计数在早期判断化疗疗效方面具有独特优势。
值得注意的是，目前临床常用的CTC检测阈值（如每7.5 mL血液中≥5个CTC定义为不良预后）已在mCRPC中得到广泛验证。但关于CTC下降幅度达到何种程度方可界定为“治疗有效”，不同研究采用的截断值尚不完全统一。这一标准化问题仍是CTC计数真正应用于临床实践前需要解决的关键环节。
从计数到分子表型：CTC的精准分型拓展了疗效预测维度
单纯计数虽能反映肿瘤负荷，却无法揭示肿瘤细胞的分子特征与耐药潜能。随着CTC捕获和分析技术的不断进步，研究者开始深入关注CTC分子表型对化疗疗效的预测价值。
Antonarakis等的前瞻性研究首次证实，检测CTC中雄激素受体剪接变异体7（AR-V7）mRNA的表达，可用于指导mCRPC患者的治疗选择[2]。该研究纳入37例接受紫杉类化疗（多西他赛或卡巴他赛）的mCRPC患者，结果显示，AR-V7阳性与阴性患者的PSA缓解率无显著差异（41% vs 65%，P=0.19），两组的PSA无进展生存期（PFS）和临床/影像学PFS亦无统计学差异。这一发现提示，AR-V7状态并不影响紫杉类化疗的疗效，这与AR-V7阳性患者对恩杂鲁胺和阿比特龙原发耐药的现象形成了鲜明对比。因此，检测CTC中的AR-V7可能帮助临床医生在新型内分泌治疗和化疗之间做出更为合理的决策。
此外，CTC的上皮-间质转化（EMT）表型分型同样显示出重要的临床价值。Yang等的研究纳入108例新诊断的高瘤负荷转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）患者，采用CanPatrol技术对基线CTC进行EMT分型[3]。中位随访24个月后，83.3%的患者进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。进一步分析发现，基线存在间质型CTC的患者进展至CRPC的比例显著高于间质型CTC阴性患者（93.1% vs 72.7%），表明间质型CTC的存在是进展至CRPC的独立预测因素。这意味着，CTC的EMT表型分析能够在治疗开始前识别出更易发生早期耐药的患者群体，为个体化治疗策略的制定提供了分子层面的依据。
从晚期到早期：CTC检测在前列腺癌全程管理中的价值延伸
传统上，CTC的临床应用研究主要集中在mCRPC阶段。但近年来的证据表明，CTC检测在前列腺癌更早的疾病阶段同样具备重要的预后与预测价值。
Goldkorn等基于SWOG S1216 III期随机对照试验开展的预后研究，首次在大型前瞻性队列中系统评估了CTC计数在mHSPC中的预后意义[4]。该研究在患者入组时（基线）及进展至mCRPC时采集外周血进行CTC计数，并将患者分为0个、1-4个和≥5个CTC/7.5 mL三组。结果证实，基线CTC计数是mHSPC患者OS的独立预后因素，且CTC计数越高，患者生存期越短。这一发现将CTC的临床应用价值从mCRPC向前延伸至mHSPC阶段，提示其在前列腺癌全程管理中具有潜在作用。
Baboudjian等发表的系统综述则进一步梳理了液体活检生物标志物在转移性前列腺癌中预测治疗反应的现有证据[5]。该综述检索了2013年3月至2024年2月间的相关文献，评估了CTC和循环肿瘤DNA（ctDNA）在接受化疗、雄激素剥夺治疗、雄激素受体通路抑制剂、免疫治疗或PARP抑制剂治疗的转移性前列腺癌患者中的预测价值。研究结论指出，尽管CTC计数在预后判断方面的证据较为充分，但其在预测特定治疗方案疗效方面的有效性证据等级仍有待提升。目前尚缺乏基于CTC检测结果调整治疗方案的随机对照试验来证实其实际临床效用。
随着液体活检技术的持续迭代，单一CTC计数或单一分子标志物检测已难以完全满足精准医疗的需求。多维度、多组学的液体活检整合分析正逐渐成为新的研究方向。
Sperger等开展的前瞻性多中心研究采用新型液体活检技术，从CTC中提取mRNA，同步检测AR剪接变异体、AR靶基因和神经内分泌前列腺癌标志物的表达[6]。该研究在99例患者的发现队列中鉴定出两种具有不同基因表达谱的CTC分子亚型，并在两项独立的前瞻性II期临床试验中进行了验证。结果显示，CTC分子分型能够有效预测雄激素受体信号通路抑制剂的治疗疗效。这种多基因表达整合分析的策略，也为未来化疗疗效的精准预测提供了重要的方法学参考。
与此同时，循环肿瘤DNA（ctDNA）、细胞外囊泡（EVs）和microRNA等其他液体活检成分也在前列腺癌疗效监测中展现出潜力[7]。这些互补的检测手段可从不同维度反映肿瘤的基因组改变、转录调控和微环境特征，与CTC检测形成良好协同。未来，整合CTC计数、分子表型、ctDNA基因组突变谱和EVs蛋白/RNA载量的多组学液体活检方案，有望实现对化疗疗效更精准、更早期的动态评估。
综合现有证据，CTC计数作为前列腺癌化疗疗效动态评估的生物标志物具有重要价值。在mCRPC中，CTC计数的早期下降是提示化疗有效的敏感指标，其预测效能优于传统PSA监测[1]。CTC的分子表型分析，尤其是AR-V7检测，为化疗与新型内分泌治疗之间的选择提供了分子层面的决策依据[2]；而EMT表型分型则有助于在治疗前识别早期耐药的高风险患者[3]。此外，CTC的预后价值已从mCRPC拓展至mHSPC阶段，提示其在前列腺癌全程管理中具备广阔的应用前景[4]。
然而，必须清醒认识到，CTC检测在前列腺癌化疗疗效评估中的应用仍面临多重挑战。首先，检测方法的标准化尚未完成，不同技术平台（如CellSearch、CanPatrol等）在捕获效率、灵敏度和特异性方面存在差异，导致各研究间的结果难以直接横向比较。其次，CTC计数和分子表型变化的临床决策阈值尚未统一，如何科学定义“有意义的CTC下降”仍需更多前瞻性研究加以验证。第三，也是最为关键的，目前尚无随机对照试验证实基于CTC检测结果调整治疗策略能够切实改善患者生存结局，这意味着CTC检测的临床效用尚未获得最高级别证据的支持[5]。
对于临床医生而言，当前更合理的定位是将CTC检测视为传统疗效评估手段的有效补充，而非替代工具。在PSA变化不明确或影像学评估存在困难的患者中，CTC计数的动态监测可提供额外的决策参考信息。未来，随着检测技术的标准化、多中心前瞻性研究的推进以及多组学整合策略的成熟，CTC检测有望在前列腺癌化疗的精准管理中发挥更核心的作用。但在上述条件具备之前，将其常规纳入临床实践仍需保持审慎。
参考文献
[1] Onstenk W, de Klaver W, de Wit R, Lolkema M, Foekens J, Sleijfer S. The use of circulating tumor cells in guiding treatment decisions for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Cancer Treat Rev. 2016;46:42-50.
[2] Antonarakis ES, Lu C, Luber B, Wang H, Chen Y, Nakazawa M, et al. Androgen Receptor Splice Variant 7 and Efficacy of Taxane Chemotherapy in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. JAMA Oncol. 2015;1(5):582-91.
[3] Yang YJ, Kong YY, Li GX, Wang Y, Ye DW, Dai B. Phenotypes of circulating tumour cells predict time to castration resistance in metastatic castration-sensitive prostate cancer. BJU Int. 2019;124(2):258-267.
[4] Goldkorn A, Tangen C, Plets M, Bsteh D, Xu T, Pinski JK, et al. Circulating Tumor Cell Count and Overall Survival in Patients With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. JAMA Netw Open. 2024;7(10):e2437871.
[5] Baboudjian M, Peyrottes A, Dariane C, Fromont G, Denis JA, Fiard G, et al. Circulating Biomarkers Predictive of Treatment Response in Patients with Hormone-sensitive or Castration-resistant Metastatic Prostate Cancer: A Systematic Review. Eur Urol Oncol. 2024;7(6):1228-1245.
[6] Sperger JM, Emamekhoo H, McKay RR, Stahlfeld CN, Singh A, Chen XE, et al. Prospective Evaluation of Clinical Outcomes Using a Multiplex Liquid Biopsy Targeting Diverse Resistance Mechanisms in Metastatic Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2021;39(26):2926-2937.
[7] Zhou E, Li Y, Wu F, Guo M, Xu J, Wang S, et al. Circulating extracellular vesicles are effective biomarkers for predicting response to cancer therapy. EBioMedicine. 2021;67:103365.
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