化疗所致中性粒细胞减少（CIN）是乳腺癌治疗中常见的剂量限制性毒性。数据显示，接受多西他赛、多柔比星和环磷酰胺（TAC）方案的患者中，高达65.5%会出现3-4级中性粒细胞减少[1]。这种情况不仅增加感染风险，还可能迫使临床降低化疗剂量、延迟周期甚至中断治疗，最终影响抗肿瘤疗效。因此，合理使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）进行预防，已成为乳腺癌化疗支持治疗的重要环节。
硫培非格司亭是我国自主研发的新一代长效聚乙二醇化重组人G-CSF（PEG-rhG-CSF），于2018年获批上市，用于降低非髓系恶性肿瘤患者接受骨髓抑制性化疗后发热性中性粒细胞减少症（FN）的发生风险。相比短效G-CSF，硫培非格司亭每周期仅需一次皮下注射，显著改善了患者的用药依从性。但在实际临床工作中，一级预防与二级预防的策略选择仍面临诸多考量：哪些患者应优先启动一级预防？二级预防的临床价值如何定位？连续多周期使用能否带来累积获益？
本文将结合硫培非格司亭的关键III期研究及多项真实世界数据，系统梳理其在乳腺癌化疗中一级预防与二级预防的疗效差异、安全性特征及策略优化方向，以期为临床决策提供参考。
一级预防的循证基石：III期研究确立了硫培非格司亭的临床地位
硫培非格司亭在乳腺癌领域的关键证据，源于一项随机、多中心、阳性对照的非劣效III期临床试验（NCT01611051）。该研究共纳入339例接受（新）辅助化疗的乳腺癌患者，按1:1:1随机分配至硫培非格司亭100 μg/kg组、硫培非格司亭固定剂量6 mg组或非格司亭5 μg/kg/d组，主要终点为第1周期≥3级中性粒细胞减少的持续时间（DSN）[1]。
结果显示，硫培非格司亭100 μg/kg组和6 mg固定剂量组的平均DSN分别为1.06天（95%CI：0.65-1.26）和1.23天（95%CI：0.84-1.88），而非格司亭组为2.06天（95%CI：1.66-2.46）。两个硫培非格司亭剂量组与非格司亭组的DSN均值差异分别为-1.00天（95%CI：-1.52至-0.48）和-0.83天（95%CI：-1.36至-0.30），95%CI上限均低于预设的1天非劣效界值。这证实了硫培非格司亭作为一级预防非劣效于每日注射的非格司亭，且在缩短DSN方面呈现出优效趋势[1]。
进一步来看，该研究还对比了AT（蒽环类+紫杉类）和AC（蒽环类+环磷酰胺）两种常用化疗方案。在骨髓抑制更强的AT方案中，硫培非格司亭较非格司亭的优势更为突出，提示化疗方案的骨髓抑制强度可能是影响预防策略选择的重要因素[1]。此外，固定剂量6 mg方案与按体重100 μg/kg方案的疗效和安全性相当，因其给药便捷而被推荐为临床首选[1]。
尽管III期研究已明确硫培非格司亭作为一级预防的疗效，但一级预防与二级预防的直接比较数据更多依赖真实世界研究。一项纳入638例非髓系恶性肿瘤患者（其中超过半数为乳腺癌患者）的多中心、非干预性真实世界研究提供了重要参考[2]。
在该研究中，77.3%的患者接受了硫培非格司亭一级预防。第1周期总体≥3级中性粒细胞减少发生率为5.6%，其中一级预防组仅为4.3%，而二级预防组高达9.2%——一级预防组的严重中性粒细胞减少风险不足二级预防组的一半[2]。这一趋势在更大规模的全国性真实世界研究中得到了印证：基于2859例患者、7763个化疗周期的观察数据，第1周期一级预防组的≥3级中性粒细胞减少发生率为7.9%，4级中性粒细胞减少为4.1%，而二级预防组则分别为11.2%和6.7%[3]。
上述结果一致表明，一级预防在降低严重中性粒细胞减少风险方面明显优于二级预防。这与欧洲同类研究的发现相呼应——比利时和卢森堡的真实世界研究显示，接受长效G-CSF一级预防的患者3级和4级中性粒细胞减少发生率低于二级预防组；德国的一项前瞻性非干预性研究也报告了类似结论[2][3]。
从机制角度理解，这种差异并不意外。二级预防本质上属于“补救”措施——患者在上一周期已经历≥3级中性粒细胞减少或FN，骨髓储备功能可能已受到一定影响。相比之下，一级预防从治疗伊始即介入，能够在骨髓抑制发生前建立保护屏障。正如NCCN指南所推荐，当化疗方案的FN风险超过20%时，应给予G-CSF一级预防；风险在10%-20%之间时，需结合患者个体风险因素综合评估[4]。
乳腺癌化疗通常需要4-8个周期，因此G-CSF的连续多周期使用策略同样值得关注。在上述III期研究中，硫培非格司亭在第2-4周期的疗效保持稳定，两个剂量组间无显著差异[1]。真实世界数据进一步揭示了连续使用的动态变化：第1周期≥3级和4级中性粒细胞减少的发生率最高（分别为8.3%和4.4%），随后逐步下降，至第4周期分别降至4.0%和1.4%。FN发生率也从第1周期的0.8%呈现持续下降趋势[3]。
这种“逐周期递减”的模式提示，硫培非格司亭的持续预防可能产生累积性保护效应。第1周期既是中性粒细胞减少风险最高的时间窗口，也是FN最集中的阶段，这与“FN风险在首个化疗周期最高”的公认规律相符[5]。因此，从第1周期即启动一级预防并贯穿整个化疗过程，可能是最大化临床获益的合理策略。
在安全性方面，连续多周期使用硫培非格司亭未发现非预期的不良事件，也未观察到与固定剂量或周期累积相关的不良反应[1]。最常见的治疗相关不良事件为骨痛、乏力和发热，严重程度多为轻至中度，整体安全性特征与非格司亭相似[1][3]。在全国性真实世界研究中，治疗相关不良事件发生率为11.5%，其中≥3级者仅占1.0%，最常见的是白细胞计数升高（3.6%）[3]。
当前，NCCN指南推荐以化疗方案的FN风险作为启动G-CSF一级预防的核心依据：FN风险>20%时推荐一级预防，10%-20%时需结合患者风险因素（如年龄>65岁、既往FN史、骨髓受累、营养不良、肝肾功能不全等）综合判断[4]。在乳腺癌领域，常用的AT、AC、TAC等方案均属于中高FN风险方案，这意味着多数乳腺癌患者符合一级预防指征。
然而，真实世界研究揭示了一个值得关注的现象：即使在研究者评估为FN低风险的患者中，仍有6.0%发生了≥3级中性粒细胞减少，2.6%发生了4级中性粒细胞减少；而在高风险患者中，这两个数字分别升至10.5%和6.6%[3]。这意味着，仅凭化疗方案进行风险分层可能存在低估。将患者自身因素和既往治疗反应纳入考量的个体化综合评估，对于优化预防策略至关重要。
对于因各种原因未能在第1周期接受一级预防的患者，二级预防仍是必要且有效的补救手段。但现有证据明确提示，二级预防的防护效果弱于一级预防，临床医生应将此差异纳入治疗决策。从卫生经济学角度看，一项针对乳腺癌患者的药物经济学分析也表明，硫培非格司亭较短效rhG-CSF具有更优的成本效益[3]。
综合现有证据，硫培非格司亭在乳腺癌化疗相关中性粒细胞减少的预防中展现了明确的临床价值。关键III期研究证实，硫培非格司亭（100 μg/kg或固定剂量6 mg）作为一级预防，在缩短≥3级中性粒细胞减少持续时间方面非劣效于每日注射的非格司亭，并在部分指标上呈现优效趋势。多项真实世界研究一致显示，一级预防策略在降低严重中性粒细胞减少发生率方面优于二级预防——一级预防组第1周期≥3级中性粒细胞减少发生率约为4.3%-7.9%，而二级预防组为9.2%-11.2%。此外，连续多周期使用硫培非格司亭可维持较低的中性粒细胞减少发生率，并呈现逐周期递减的累积保护趋势。
对于临床实践而言，较为合理的策略是：对接受中高FN风险化疗方案的乳腺癌患者，建议从第1周期即启动硫培非格司亭一级预防，并持续覆盖整个化疗过程。固定剂量6 mg方案因兼具便捷性与相当的疗效安全性，可作为临床优选。二级预防则应被视为未能及时启动一级预防时的补救手段，而非等效替代方案。
需要指出的是，现有证据仍存在一定局限。真实世界研究中一级预防与二级预防的分组并非随机，可能存在选择偏倚；多数研究为描述性分析，缺乏正式的统计学假设检验。关于硫培非格司亭在特定亚组（如老年患者、不同化疗方案强度）中的最佳给药时机和剂量优化，仍需更大规模的前瞻性研究加以验证。未来，随着真实世界数据的不断积累和药物经济学评价的完善，硫培非格司亭在乳腺癌支持治疗中的策略定位有望更加清晰。
参考文献
[1] Xu F, Zhang Y, Miao Z, et al. Efficacy and safety of mecapegfilgrastim for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with breast cancer: a randomized, multicenter, active-controlled phase III trial. Ann Transl Med. 2019;7(18):482.
[2] Ma J, Huang H, Fu P, et al. Prophylaxis of neutropenia with mecapegfilgrastim in patients with non-myeloid malignancies: a real-world study. Ann Transl Med. 2021;9(10):893.
[3] Qin S, Shi Y, Fu P, et al. Mecapegfilgrastim prophylaxis for neutropenia in patients with non-myeloid malignancies: A Chinese nationwide real-world study. BMC Cancer. 2025;25(1):742.
[4] Zheng M, Wen X, Su L. Prophylactic administration of mecapegfilgrastim after chemotherapy in patients with lymphoma. Ann Palliat Med. 2022;11(3):1017-1025.
[5] Al-Salama ZT, Keam SJ. Mecapegfilgrastim in Chemotherapy-Induced Neutropenia: A Profile of Its Use in China. Clin Drug Investig. 2019;39(10):1009-1018.
王琦发布于 
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