免疫检查点抑制剂（ICI）已深刻改变了晚期肺癌的治疗格局。以卡瑞利珠单抗为代表的国产PD-1抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）中积累了丰富的循证证据，显著改善了患者预后。然而，随着临床应用的日益广泛，一种罕见但致死率极高的免疫相关不良事件——ICI相关心肌炎，正逐渐引起肿瘤科和心内科医生的共同关注。
ICI相关心肌炎的总体发生率仅约0.04%~1.14%，但其死亡率高达25%~50%，是免疫治疗中最凶险的毒性之一[1][2]。更值得警惕的是，在真实临床场景中，心肌炎的诊断常常被延误——从症状出现到明确诊断之间，往往存在一个危险的“时间盲区”。肺癌患者群体以老年人为主，常合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）、冠心病等基础疾病，其心肺症状本就复杂多样，这进一步增加了早期识别心肌炎的难度。
本文将围绕卡瑞利珠单抗相关心肌炎的现有证据，从临床表现的非特异性、生物标志物的局限性、肺癌共病的“症状遮蔽”效应以及重叠综合征的诊断复杂性四个维度，系统分析免疫相关心肌炎容易被漏诊的深层原因，以期为临床医生提供实用的早期识别策略。
ICI相关心肌炎的临床表现极为异质，从无症状的肌钙蛋白升高到心源性休克均可出现。Gürdoğan等的综述明确指出，ICI相关心肌炎的临床谱系涵盖了“从无症状心肌酶升高到心源性休克”的完整范围[3]。这种宽泛的表现意味着，相当一部分早期心肌炎患者可能仅表现为乏力、食欲减退等非特异性症状，极易被归因于肿瘤本身或化疗相关不良反应。
在卡瑞利珠单抗的真实世界数据中，这一特征尤为突出。Huang等基于WHO VigiAccess数据库和文献回顾的安全性分析显示，在601例卡瑞利珠单抗相关不良事件报告中，心肌炎占1.2%，而全身性非特异性症状如发热（2.6%）和胸痛（2.1%）更为常见[4]。Zhang等报告的病例中，一例75岁NSCLC患者在卡瑞利珠单抗治疗后仅表现为“四肢麻木、乏力和轻度呼吸困难”，这些症状在肺癌患者中几乎不具有任何特异性指向[5]。另一例由Chen等报告的69岁晚期NSCLC女性患者，接受卡瑞利珠单抗联合化疗后仅表现为“心悸”，20天后才被确诊为ICI相关心肌炎[6]。
值得注意的是，Wang等的单中心回顾性研究中，283例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中有3例发生心肌炎（发生率1.06%），其中1例“无明显症状”，仅通过实验室检查发现异常[7]。这一发现提示，如果临床医生仅依赖患者主动报告的症状进行判断，相当比例的心肌炎可能被完全遗漏。
从病理生理学角度理解，ICI相关心肌炎的本质是T细胞介导的自身免疫性炎症反应，其心肌损伤的分布和程度在不同个体间差异显著，这也决定了临床表现的不可预测性[8]。因此，对于接受卡瑞利珠单抗治疗的肺癌患者，临床医生需要保持高度警觉——任何新发或加重的乏力、呼吸困难、心悸、胸闷，无论症状多么轻微或模糊，都应触发对心肌炎的主动排查。
传统心肌损伤标志物敏感但缺乏特异性，早期心电图改变常被忽视
肌钙蛋白（cTnI或hs-cTnT）是目前ICI相关心肌炎诊断中最核心的实验室指标。Lehmann等在JAMA Cardiology发表的综述中明确指出，肌钙蛋白是诊断ICI相关心肌炎的关键生物标志物，但同时也强调其特异性不足——肿瘤本身、肾功能不全、肺栓塞等多种情况均可导致肌钙蛋白升高[2]。Xu等的综述进一步指出，传统生物标志物如cTnI和hs-cTnT虽然敏感性较高，但缺乏组织特异性，而新兴标志物如miR-155虽展现出组织特异性优势，目前仍处于研究阶段，尚未进入临床常规应用[8]。
在肺癌患者中，这一问题更为突出。晚期NSCLC患者常合并胸腔积液、肺栓塞风险增加、慢性低氧血症等情况，这些因素均可能引起肌钙蛋白的非特异性升高。当临床医生面对一例轻度肌钙蛋白升高的肺癌患者时，将其归因于“肿瘤相关心肌损伤”或“肺栓塞”而非ICI相关心肌炎，是一种常见的认知偏误。
心电图的早期改变同样容易被忽视。Wang等的研究中，ICI相关心肌炎患者的心电图表现包括3度房室传导阻滞和频发室性早搏[7]。Ji等报告的3例卡瑞利珠单抗相关心肌炎中，1例心电图显示“右束支传导阻滞伴左前分支传导阻滞及下壁ST-T段异常”[9]。然而，这些心电图改变在早期可能仅表现为非特异性的ST-T改变或偶发心律失常，在缺乏基线心电图对比的情况下，容易被当作“老年性改变”或“非特异性异常”而忽略。
Kuhnly等的综述建议，对于接受ICI治疗的患者，应在治疗开始前完成基线心脏评估（包括心电图和肌钙蛋白），并在治疗期间进行定期监测，尤其对于存在心血管危险因素的患者[1]。这一策略对于肺癌患者尤为重要——该人群的年龄和吸烟史决定了其心血管合并症的高患病率，基线心脏评估不仅有助于后续对比判断，也能帮助区分ICI相关心肌炎与基础心脏疾病的进展。
肺癌患者的特殊性在于，其呼吸系统症状（咳嗽、胸闷、气促、呼吸困难）既是肺癌本身的常见表现，也是心肌炎的可能信号。这种症状重叠构成了一个天然的“诊断陷阱”。
以Chen等报告的病例为例，一例69岁晚期NSCLC女性接受卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和贝伐珠单抗治疗后出现心悸[6]。在这一场景中，贝伐珠单抗本身具有高血压和心血管毒性风险，培美曲塞可导致疲劳和乏力，而肺癌本身亦可引起胸闷和呼吸困难。当患者报告“心悸”时，临床医生可能首先考虑化疗相关贫血、贝伐珠单抗相关高血压或焦虑状态，而非免疫相关心肌炎。
联合治疗进一步增加了诊断的复杂性。Wang等的研究中，1例心肌炎发生于卡瑞利珠单抗联合吉西他滨治疗后[7]。化疗药物的骨髓抑制可导致贫血相关心悸，吉西他滨罕有心脏毒性报道，这些因素都可能分散临床医生对心肌炎的注意力。此外，肺癌患者常用的支持治疗药物（如G-CSF、促红细胞生成素等）也可能引起非特异性症状，进一步模糊了心肌炎的临床画像。
Patel等的综述特别强调，ICI相关心肌炎通常发生在治疗开始后的早期（中位时间约30天），且可为暴发性病程[10]。这一时间窗口恰好与免疫治疗的“疗效评估期”重叠——临床医生此时的注意力往往集中在肿瘤反应评估和常见irAE（如皮疹、甲状腺功能异常、免疫性肺炎）的监测上，对心脏毒性的警惕性相对不足。在肺癌治疗中，免疫性肺炎作为PD-1抑制剂的“明星”毒性备受关注，而心肌炎因其罕见性，往往不在临床医生的“第一反应清单”中。
近年来，越来越多的证据表明，ICI相关心肌炎常与肌炎和重症肌无力（MG）同时发生，构成所谓的“Triple M重叠综合征”。Furlepa等的系统综述指出，该综合征的住院死亡率接近40%，且由于缺乏标准化的诊断标准和一致的报告规范，其诊断和管理极为复杂[11]。
在卡瑞利珠单抗相关病例中，重叠综合征并不罕见。Gao等报告了一例67岁女性直肠内分泌肿瘤患者，在卡瑞利珠单抗联合索拉非尼治疗2周期后出现心肌炎合并MG重叠综合征，hs-cTnT高达3015 pg/mL，NT-proBNP达5671 pg/mL，CK达1419 U/L[12]。Zhao等报告了一例53岁胸腺瘤患者，卡瑞利珠单抗治疗后同时出现心肌炎和MG，表现为心悸、气喘、乏力、复视和眼睑下垂[13]。
重叠综合征之所以容易被漏诊，关键在于其临床表现的“碎片化”——心肌炎的心血管症状、肌炎的肌肉无力、MG的眼肌和延髓症状可能不同步出现，且可能被分别归因于不同的病因。Shah等的综述特别指出，在ICU场景中，Triple M重叠综合征的临床特征常与脓毒症、肺炎、血栓栓塞和心肺疾病重叠，造成显著的诊断不确定性；此外，MG抗体检测和早期心脏影像学在病程早期可能正常或呈非诊断性结果[14]。
对于肺癌患者而言，肌无力症状可能被归因于肿瘤相关的恶液质或化疗导致的周围神经病变，眼睑下垂可能被忽视或误认为老年性改变，而心肌损伤标志物的升高则可能被归因于肿瘤负荷或合并症。当这些碎片化的临床表现分散在不同时间点出现时，将它们整合为一个统一的“免疫相关重叠综合征”诊断，对临床医生的多学科整合能力提出了极高要求。
卡瑞利珠单抗作为国产PD-1抑制剂的代表药物，在肺癌治疗中展现了确切的疗效，但其相关心肌炎的早期识别仍是临床实践中的重大挑战。综合现有证据，免疫相关心肌炎容易被漏诊的原因可归纳为四个层面：其一，临床表现谱系宽泛且高度非特异性，从无症状心肌酶升高到心源性休克均可出现，早期症状极易被归因于肿瘤本身或合并治疗；其二，肌钙蛋白虽敏感性高但特异性不足，在肺癌患者中多种合并因素均可导致其非特异性升高，而心电图早期改变常缺乏特异性；其三，肺癌本身的呼吸系统症状与心肌炎表现高度重叠，联合化疗、靶向治疗和支持治疗进一步模糊了临床画像；其四，心肌炎-肌炎-重症肌无力重叠综合征的“碎片化”临床表现，对临床医生的多学科整合诊断能力提出了极高要求。
对于临床医生而言，降低漏诊风险的关键策略包括：在卡瑞利珠单抗治疗开始前完成基线心脏评估（心电图+肌钙蛋白），治疗期间保持规律监测；对任何新发或加重的乏力、呼吸困难、心悸、胸闷保持高度警觉，不轻易归因于肿瘤进展或常见治疗不良反应；当肌钙蛋白升高时，即使缺乏典型心脏症状，也应积极进行心电图、超声心动图乃至心脏磁共振检查；对于同时出现肌无力、眼睑下垂等神经肌肉症状的患者，应警惕重叠综合征的可能，及时启动多学科协作。
需要指出的是，目前关于卡瑞利珠单抗相关心肌炎的文献以病例报告和小样本回顾性研究为主，缺乏前瞻性、大样本的系统性数据。Huang等基于VigiAccess数据库的分析虽然提供了重要的真实世界安全性信号，但该数据库存在报告偏倚和人群代表性局限[4]。未来仍需更大样本的前瞻性研究和更长期的随访数据，以进一步明确卡瑞利珠单抗相关心肌炎的真实发生率、危险因素和最佳监测策略。在更充分的证据出现之前，保持高度的临床警觉性和低阈值的主动排查策略，是减少漏诊、改善患者预后的最现实路径。
参考文献
[1] Kuhnly NM, Coviello J. Immune Checkpoint Inhibitor-Related Myocarditis: Recognition, Surveillance, and Management. Clin J Oncol Nurs. 2022;26(1):54-60. doi: 10.1188/22.CJON.54-60.
[2] Lehmann LH, Cautela J, Palaskas N, et al. Clinical Strategy for the Diagnosis and Treatment of Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myocarditis: A Narrative Review. JAMA Cardiol. 2021;6(11):1329-1337. doi: 10.1001/jamacardio.2021.2241.
[3] Gürdoğan M, Yalta K. Myocarditis associated with immune checkpoint inhibitors: Practical considerations in diagnosis and management. Anatol J Cardiol. 2020;24(2):68-75. doi: 10.14744/AnatolJCardiol.2020.79584.
[4] Huang Y, Li W. Safety profile of camrelizumab: An analysis based on literature and database review. PLoS One. 2026;21(7):e0354252. doi: 10.1371/journal.pone.0354252.
[5] Zhang C, Qin S, Zuo Z. Immune-related myocarditis in two patients receiving camrelizumab therapy and document analysis. J Oncol Pharm Pract. 2022;28(6):1350-1356. doi: 10.1177/10781552211027339.
[6] Chen Y, Jia Y, Liu Q, et al. Myocarditis related to immune checkpoint inhibitors treatment: two case reports and literature review. Ann Palliat Med. 2021;10(7):8512-8517. doi: 10.21037/apm-20-2620.
[7] Wang F, Sun X, Qin S, et al. A retrospective study of immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis in a single center in China. Chin Clin Oncol. 2020;9(2):16. doi: 10.21037/cco.2020.03.08.
[8] Xu L, Chen Y, Xiong L, et al. A review of immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis: Epidemiology, pathogenesis, and biomarkers. Hum Vaccin Immunother. 2025;21(1):2512645. doi: 10.1080/21645515.2025.2512645.
克比努·米吉提发布于 
收藏专家
