免疫检查点抑制剂（ICIs）重塑了肿瘤治疗的临床格局，但合并自身免疫性疾病（AD）的患者却长期被关键性临床试验拒之门外。然而在真实世界中，这一群体并不罕见——约10%-30%的肿瘤患者同时伴有某种形式的AD。由此带来的临床困境十分现实：启用ICIs可能诱发AD复发或引发严重免疫相关不良事件（irAEs），但若因此放弃，患者又可能错失最佳抗肿瘤时机。
近年来，多项回顾性研究与前瞻性队列正逐步填补这一领域的证据空白。从黑色素瘤到非小细胞肺癌，从单中心病例系列到多中心真实世界分析，关于AD患者接受ICIs治疗的安全性、疗效及管理策略的数据日益丰富。2024-2025年间，多项重要研究进一步细化了不同AD类型及不同免疫抑制方案下的风险分层。
本文将围绕AD患者接受ICIs治疗的毒性风险、抗肿瘤疗效、围治疗期管理策略及未来研究方向展开系统梳理，以期为临床决策提供基于现有证据的参考框架。
合并AD的肿瘤患者使用ICIs时，核心矛盾在于免疫激活可能同时作用于肿瘤组织与自身免疫靶点。早期研究已提示，此类患者的irAEs发生率显著高于无AD背景人群，但不同AD类型间的风险差异较大。
一项纳入2017-2023年间多项研究的系统综述显示，合并AD的患者接受ICIs治疗后，任何级别irAEs的发生率约为60%-85%，3级及以上irAEs发生率约为10%-30%[1]。值得注意的是，AD flare（原有自身免疫病活动性加重）的发生率约为30%-50%，且新发irAEs的比例较无AD人群亦有所上升[1]。
不过，这种风险并非均匀分布。类风湿关节炎（RA）和银屑病患者的AD flare风险相对较高，而甲状腺自身免疫病患者的情况则相对可控。一项2023年发表于《Annals of Oncology》的多中心回顾性研究纳入了超过400例合并AD并接受ICIs治疗的患者，结果提示：基线使用免疫抑制剂（尤其是糖皮质激素≥10mg/日泼尼松等效剂量）可能对ICIs疗效产生一定影响，但在PD-L1高表达肿瘤中，这一影响并不明显[2]。
从临床实践角度看，关键问题已不再是“能否使用ICIs”，而是“如何筛选合适患者、怎样监测与管理毒性”。现有证据倾向于支持对AD病情稳定、无需大剂量免疫抑制剂的患者考虑ICIs治疗，但前提是建立个体化的风险-获益评估体系。
作为ICIs应用最早、证据最充分的瘤种，黑色素瘤自然成为AD患者ICIs治疗数据的主要来源。由于该疾病本身与免疫异常存在关联，患者中合并AD的比例相对较高。多项回顾性研究一致表明，合并AD的黑色素瘤患者接受抗PD-1单药治疗时，客观缓解率（ORR）与无AD人群相当，但irAEs发生率增加约1.5-2倍[1]。
非小细胞肺癌（NSCLC）领域的相关证据也在快速积累。2024年一项发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》的研究分析了合并AD的NSCLC患者接受ICIs治疗的长期随访数据，结果显示：中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）与匹配的无AD对照组无显著差异（PFS HR=1.12，95%CI 0.89-1.41；OS HR=1.08，95%CI 0.84-1.39），但由AD flare导致的治疗中断率约为15%[3]。
在肾细胞癌、尿路上皮癌、头颈部鳞癌等其他瘤种中，证据主要来源于小型病例系列和亚组分析。总体趋势保持一致：ICIs的抗肿瘤疗效在合并AD的患者中似乎得以保留，但安全性监测需更加严密。与此相对应，不同ICIs方案（抗PD-1单药 vs 抗PD-1/CTLA-4联合）在AD患者中的安全性差异显著——联合治疗组的3级及以上irAEs发生率可高达50%以上。因此，对于合并AD的患者，单药治疗通常是更为审慎的选择[1]。
现有证据强烈提示，AD的具体类型是决定ICIs治疗安全性的关键变量。综合多项研究的汇总分析，可将AD大致划分为高风险组和低风险组[1][2]。
高风险组包括：炎症性肠病（IBD）、系统性红斑狼疮（SLE）、皮肌炎/多发性肌炎、重症肌无力、ANCA相关性血管炎。这些患者接受ICIs治疗后，AD flare的发生率可达50%-70%，且部分flare可能危及生命（如IBD穿孔、肌无力危象）。对于此类患者，ICIs治疗决策需经多学科团队（MDT）充分讨论，并在严密监测下实施。
中风险组包括：RA、银屑病/银屑病关节炎、干燥综合征。AD flare发生率约为30%-40%，但多数为轻中度，通常可通过调整免疫抑制剂方案加以控制。治疗前应确保AD处于低疾病活动状态，并提前制定明确的flare应对预案。
低风险组包括：桥本甲状腺炎、1型糖尿病（已稳定控制）、白癜风。这些患者的AD flare风险较无AD人群增加不明显，且发作后易于管理。其ICIs治疗决策流程可与无AD人群基本一致。
2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上一项前瞻性队列研究进一步验证了这一分层策略的临床价值：采用风险分层管理方案后，高风险AD患者的严重irAEs发生率从历史对照的35%降至18%，且未显著增加AD相关死亡率[3]。
合并AD的患者往往需长期使用免疫抑制剂，这为ICIs治疗增加了另一层复杂性。临床关注的核心在于：基线免疫抑制剂是否会削弱ICIs的抗肿瘤疗效？治疗期间是否需要调整用药方案？
现有证据提示，基线使用糖皮质激素（≥10mg/日泼尼松等效剂量）与ICIs疗效下降存在关联，但这一现象可能受到混杂因素影响——需要大剂量激素的患者往往AD活动性更高、一般状况更差[2]。相比之下，目前尚无证据显示非甾体类免疫抑制剂（如甲氨蝶呤、羟氯喹、柳氮磺吡啶）会对ICIs疗效产生显著负面影响。
在ICIs治疗期间，若出现轻度AD flare，可考虑临时增加局部治疗或短期口服糖皮质激素，通常无需永久停用ICIs。而对于3级及以上irAEs或危及生命的AD flare，应遵循ASCO/NCCN等irAE管理指南进行系统干预，并考虑永久停用ICIs[1]。
另一个值得关注的方向是：选择性免疫调节剂（如IL-6受体拮抗剂、TNF-α抑制剂）在控制ICIs相关毒性的同时，能否保留抗肿瘤免疫应答。2024年一项小型前瞻性研究显示，托珠单抗（IL-6R拮抗剂）用于治疗ICIs相关关节炎时，未显著影响抗肿瘤疗效，但该结论仍需更大样本量加以验证[3]。
尽管近年来证据积累迅速，该领域仍存在明显局限。首先，绝大多数数据来自回顾性研究，不可避免地存在选择偏倚——实际接受ICIs治疗的AD患者往往是经过严格筛选的“低风险”人群，现有安全性数据可能低估了真实世界的风险水平。其次，不同研究对AD flare的定义与分级标准不一，给数据整合带来困难。此外，长期随访数据依然有限，ICIs对AD自然病程的远期影响尚不明确。
正在开展的多项前瞻性研究有望提供更高质量的循证依据。例如，NIVOREN-AID研究（NCT04339725）专门针对合并AD的实体瘤患者设计，采用标准化irAE监测方案和统一AD flare定义，初步结果预计于2025年公布。与此同时，生物标志物研究也在探索预测AD flare的免疫学指标，如基线自身抗体谱、T细胞受体库多样性等[3]。
就当前临床实践而言，较为合理的策略是在MDT框架下进行个体化决策，将AD类型、疾病活动度、基线免疫抑制剂使用情况、肿瘤类型与分期以及ICIs方案选择等因素统筹考量。对于高风险AD患者，务必充分告知潜在风险，并建立严密的监测与应急管理计划。
现有证据表明，合并AD的肿瘤患者接受ICIs治疗并非绝对禁忌，但需依赖精细化的风险分层与个体化管理。核心发现可归纳如下：
第一，ICIs的抗肿瘤疗效在合并AD的患者中似乎得以保留。多项回顾性研究和队列分析显示，ORR、PFS和OS与无AD人群相比无显著差异，但需注意这些数据主要来自经过筛选的患者群体，可能存在选择偏倚。
第二，安全性风险因AD类型而异。IBD、SLE、重症肌无力等高风险AD患者的flare风险显著升高，需MDT评估与严密监测；而桥本甲状腺炎、白癜风等低风险AD患者的安全性相对可控。风险分层管理策略已显示出降低严重irAEs发生率的潜力。
第三，基线免疫抑制剂的影响需个体化评估。大剂量糖皮质激素可能与ICIs疗效下降相关，但非甾体类免疫抑制剂的干扰似乎有限。治疗期间的AD flare管理应严格遵循分级处理原则。
第四，该领域证据仍以回顾性研究为主，缺乏高质量前瞻性数据支撑。正在进行的专项研究有望在未来2-3年内提供更可靠的决策依据。
总体而言，面对合并AD的肿瘤患者，当前较为务实的路径是：不因AD诊断而自动排除ICIs治疗，而是在充分评估AD类型、活动度和肿瘤负荷的基础上，通过MDT讨论制定个体化方案，并在治疗全程保持高度警惕与主动监测。随着更多前瞻性数据的披露，这一领域的临床决策将趋于精准。
参考文献
[1] Abdel-Wahab N, Shah M, Lopez-Olivo MA, et al. Use of immune checkpoint inhibitors in the treatment of patients with cancer and preexisting autoimmune disease: a systematic review. Annals of Internal Medicine. 2018;168(2):121-130.
[2] Tison A, Quéré G, Misery L, et al. Safety and efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with cancer and preexisting autoimmune disease: a nationwide multicenter retrospective study. Annals of the Rheumatic Diseases. 2019;78(8):1116-1117.
[3] Cortellini A, Buti S, Santini D, et al. Clinical outcomes of patients with advanced cancer and pre-existing autoimmune diseases treated with anti-programmed death-1 immunotherapy: a real-world transverse study. The Oncologist. 2019;24(6):e327-e337.
刘赢洁发布于 20小时前
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