广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）始终是肺癌治疗领域预后最为棘手的亚型之一。近年来，一线化疗联合免疫检查点抑制剂的应用显著改善了患者的生存结局，但随之而来的问题是：如何在诱导治疗后的维持阶段，进一步优化免疫治疗策略？免疫药物的介入时机、维持时长以及不同药物之间的临床选择，均直接关系到患者的长期获益与治疗安全性。
阿得贝利单抗（Adebrelimab，SHR-1316）作为我国自主研发的PD-L1抑制剂，已在CAPSTONE-1研究中证实了其在ES-SCLC一线联合化疗中的疗效与安全性。不过，当治疗进入维持阶段时，阿得贝利单抗的具体角色定位、最佳使用时机以及与其他同类药物的异同，仍需结合现有证据进行系统梳理。
本文将基于CAPSTONE-1研究的关键数据及当前ES-SCLC免疫治疗的整体格局，探讨阿得贝利单抗在维持治疗中的临床价值与应用时机。
CAPSTONE-1研究奠定了阿得贝利单抗一线维持治疗的证据基础
CAPSTONE-1是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的疗效与安全性。该研究共入组462例未经系统治疗的ES-SCLC患者，按1:1比例随机分配。试验组接受阿得贝利单抗（20 mg/kg，每3周一次）联合依托泊苷+卡铂方案（4-6个周期），随后以阿得贝利单抗单药维持；对照组则接受安慰剂联合化疗，后续以安慰剂维持[1]。
理解阿得贝利单抗的临床角色，关键在于其维持治疗阶段的设计。患者在完成4-6个周期的诱导化疗联合免疫治疗后，若未出现疾病进展，即进入维持期继续接受阿得贝利单抗单药治疗，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性。这一设计明确了阿得贝利单抗的定位：诱导期与化疗协同起效，维持期独立持续发挥免疫监视作用。
CAPSTONE-1研究达到了其主要终点。数据显示，阿得贝利单抗组的中位总生存期（OS）为15.3个月（95%CI：13.2-17.5），显著优于安慰剂组的12.8个月（95%CI：11.3-13.7），HR为0.72（95%CI：0.58-0.90，P=0.0017）[1]。上述生存获益的实现，离不开维持阶段持续免疫治疗的贡献。
在CAPSTONE-1研究中，维持治疗阶段的疗效可从多个维度加以解读。阿得贝利单抗组的中位无进展生存期（PFS）为5.8个月，安慰剂组为5.6个月，HR为0.67（95%CI：0.54-0.83，P<0.0001）[1]。PFS的显著改善提示，从诱导期延续至维持期的持续PD-L1抑制，能够有效延缓疾病进展。
客观缓解率（ORR）方面，阿得贝利单抗组为70.4%，安慰剂组为65.9%[1]。更值得关注的是缓解持续时间（DoR）的差异：阿得贝利单抗组的中位DoR为5.6个月，而安慰剂组仅为4.6个月[1]。这意味着，维持阶段的持续免疫干预对于巩固初始应答、延长缓解时间具有重要价值。
从时机选择来看，CAPSTONE-1研究体现了**“早期介入、持续维持”**的策略。患者在诱导化疗结束后立即无缝衔接维持治疗，而非等待疾病进展后再启动免疫干预。这种设计的理论依据在于：化疗诱导后肿瘤抗原释放达到高峰，此时持续阻断PD-L1/PD-1通路，有助于维持并增强T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。若延迟启用免疫治疗，可能错失这一关键的免疫激活窗口期。
维持治疗能否真正落地于临床实践，安全性是不可回避的决定性因素。CAPSTONE-1研究的安全性数据显示，阿得贝利单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为98.7%和97.4%，3级及以上TRAEs发生率分别为85.7%和84.9%[1]。两组总体安全性特征相似，未观察到新的安全性信号。
免疫相关不良事件（irAEs）方面，阿得贝利单抗组的发生率为27.8%，安慰剂组为10.4%[1]。其中，3级及以上irAEs在阿得贝利单抗组为5.2%，安慰剂组为1.3%[1]。上述结果提示，阿得贝利单抗在维持阶段长期使用时的安全性整体可控，irAEs以轻中度为主，重度事件发生率较低，为临床长期管理提供了可行性基础。
此外，阿得贝利单抗每3周一次的给药频率，较好地兼顾了治疗便利性与患者依从性，有利于维持方案的长期执行。
目前，ES-SCLC一线免疫治疗已形成多种方案并存的格局。IMpower133研究确立了阿替利珠单抗联合化疗的地位，CASPIAN研究则支持度伐利尤单抗联合化疗的应用。在此基础上，CAPSTONE-1研究为ES-SCLC一线治疗提供了新的PD-L1抑制剂选择。
横向比较来看，三种PD-L1抑制剂均采用“诱导联合化疗+免疫维持”的模式，但在具体方案细节上存在差异。CAPSTONE-1研究中，阿得贝利单抗的维持剂量设定为20 mg/kg每3周一次，该剂量在药代动力学和药效学层面经过优化，旨在平衡疗效与安全性[1]。
需要指出的是，目前尚缺乏阿得贝利单抗与其他免疫检查点抑制剂在ES-SCLC领域的头对头比较数据。因此，临床实践中不同PD-L1抑制剂的选择，应综合考量药物可及性、医保覆盖情况、患者个体特征及医生的用药经验。现有证据提示，阿得贝利单抗为ES-SCLC维持治疗提供了一个经过III期研究验证的有效选项。
在CAPSTONE-1研究中，阿得贝利单抗的维持治疗持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性，这一设计与当前ES-SCLC免疫维持治疗的主流策略保持一致。然而，关于维持治疗的最佳持续时间，目前仍缺乏高级别循证医学证据。
从临床实践角度出发，以下几个问题值得进一步关注：其一，对于长期维持且未进展的患者，是否存在设置“免疫治疗假期”的空间；其二，维持期间若出现寡进展，能否在局部治疗的基础上继续免疫维持；其三，是否有可靠的生物标志物可用于筛选最可能从长期维持中获益的人群。现有证据尚不足以回答这些问题，仍需前瞻性研究加以探索。
与此同时，阿得贝利单抗在维持阶段联合其他药物（如抗血管生成药物、PARP抑制剂等）的相关研究也在推进中。这些探索有望进一步优化ES-SCLC的维持治疗策略，为患者带来更持久的临床获益。
CAPSTONE-1研究为阿得贝利单抗在ES-SCLC维持治疗中的应用提供了关键的循证支持。结果显示，阿得贝利单抗联合化疗诱导后序贯单药维持，能够显著改善患者的OS（HR=0.72）和PFS（HR=0.67），且安全性特征可接受，具备长期维持治疗的临床可行性。
阿得贝利单抗在维持阶段的核心价值在于：通过从诱导期到维持期的持续PD-L1抑制，巩固初始治疗应答、延长缓解持续时间，并最终转化为生存获益。其“早期介入、持续维持”的策略，契合ES-SCLC的疾病生物学特征与免疫治疗的作用机制。
当然，CAPSTONE-1研究虽提供了高质量的随机对照证据，但维持治疗的最佳时长、生物标志物指导下的个体化策略，以及与其他免疫检查点抑制剂的直接对比，仍是当前亟待填补的证据空白。对于临床医生而言，阿得贝利单抗为ES-SCLC一线维持治疗提供了一个经过III期研究验证的有效选择，具体应用仍需结合患者的个体情况、治疗反应及耐受性进行综合决策。
未来，随着更多临床数据的积累与真实世界证据的补充，阿得贝利单抗在ES-SCLC维持治疗中的角色有望进一步明晰，从而为这一预后不良的患者群体提供更优化的全程管理方案。
参考文献
[1] Wang J, Zhou C, Yao W, et al. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(6):739-747.
唐晓男发布于 20小时前
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